AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES Unité INSERM ERI 22 Dr Giampiero BRICCA

1. AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES Unité INSERM ERI 22 Dr Giampiero BRICCA Agressions chroniques athérome vieillissement hypertension Agressions aiguës infectieuses et immunitaires SEPSIS pharmacologiques mécaniques TGF-b SRA

2. CHOC SEPTIQUE : RÔLE DU TGF-b DANS LES ALTERATIONS CIRCULATOIRES Bonnet J.-M., Allaouchiche B., Benredouane K., Lanz T., Li J.-Y, Langlois D.

3. L'état de choc Agressions vasculaires : atteintes macro- et micro-circulatoires • chute du débit cardiaque • vasodilatation artérioveineuse • Hyporéactivité vasculaire • hypoperfusion tissulaire >>> carence tissulaire aiguë en O2 Réponses tissulaires Persistance de l'ischémie tissulaire • effet cytotoxique direct des catabolites tissulaires • apparition de lésions cellulaires hypoxiques • réaction inflammatoire systémique • aggravation les lésions viscérales « augmentation de la production de monoxyde d'azote »

4. Le monoxyde d’azote « NO » • Produit par l’enzyme NO synthase (NOS) • Trois isoformes • Constitutives • la forme endothéliale (eNOS) • forme neuronale (nNOS) • Inductible (iNOS)

5. Voie de la iNOS Sepsis + TNF, IL1, IL6, LPS IL10, IL 1ra + TGF béta iNOS - NO Vasodilatation-Hypotension-Baisse de la perfusion (foie, rein, intestin) Défaillance multi-viscérale Zamora & Vodovotz 2005

6. Effet du TGF-b sur l’hypotension induite par les LPS chez le rat Perrella et al., Proc. Natl. Sci. 1996

7. Le TGF- Peut prévenir la chute de tension chez des rats en choc N’induit pas d’hypertension après injection Inhibe l’expression de la iNOS Mécanisme? Pas d’action sur la NOS constitutive? Pas de suivi de la cinétique du NO

8. Hypothèses • Le TGF- contribue à l’amélioration des paramètres circulatoires généraux • Le TGF- contribue à l’amélioration de la perfusion tissulaire • Le TGF- Inhibe de façon sélective la iNOS • La diminution de l’expression du TGF- au cours du sepsis favorise le développement du choc • La modulation pharmacologique de la voie du TGF- permet de moduler l’évolution du sepsis

9. Objectifs • Suivre la cinétique de la production de NO dans le sepsis • Vérifier les effets du TGF- sur les paramètres circulatoires généraux • Identifier les mécanismes de l’effet d’inhibition par le TGF- de la vasoplégie induite par les LPS • Vérifier l’implication de l’inhibition de la iNOS / cNOS par le TGF- sur la perfusion tissulaire • Evaluer l’intérêt des modulateurs pharmacologiques de la voie du TGF-

10. Paramètres cardio- vasculaires Débitmétrie (ultrasons) Effets régionaux iNOS, cNOS TGF-β angiotensinogène SRAt METHODES : LPS TGF-β, NO, angiotensinogène, ARP NO aorte abdominale sonde à NO Effets systémiques foie Débit aortique Laser Doppler ARNm TISSUS microcirculation hépatique foie, rein ALTERATIONS TISSULAIRES ALTERATIONS FONCTIONNELLES CIRCULATOIRES groupes de souris : Souris témoins Souris invalidées pour la voie du TGF-β (cellules musculaires lisses vasculaires) Souris traitées Tamoxifène ( TGF-β) EVALUATION Survie au sepsis Cinétique de la production de NO Altérations macro- et microcirculatoires Lésions tissulaires

11. Mise en place de la sonde de débitmétrie sur l’aorte abdominale et réalisation de quelques mesures

12. Résultats escomptés Proposer de nouvelles thérapeutiques médicales en rapport avec le NO et le TGF-b susceptibles de moduler les réponse macro- et microcirculatoire pour améliorer le pronostic souvent sombre des patients en choc septique