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第二节 口腔癌基因治疗 (genetherapy)

第二节 口腔癌基因治疗 (genetherapy). 基因治疗： 任重而道远 基因治疗爱滋病的曙光 基因治疗帮助盲狗恢复了视力 基因治疗可望取代骨髓移植 试管婴儿经基因治疗培育无癌娃娃 战胜流行病魔的尚方宝剑 - 基因工程疫苗 治疗性克隆获得进展 基因疫苗 -- 防治疾病的新武器 实验中使瘫痪小鼠行走. 科学家发现影响人类智商的基因组 ■心血管病与人种遗传基因有关 ■科学家找到了色盲的基因 ■抑癌基因和肿瘤转移. 基因治疗的基本概念 ：

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第二节 口腔癌基因治疗 (genetherapy)

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Presentation Transcript

  1. 第二节 口腔癌基因治疗(genetherapy)

  2. 基因治疗： 任重而道远 • 基因治疗爱滋病的曙光 • 基因治疗帮助盲狗恢复了视力 • 基因治疗可望取代骨髓移植 • 试管婴儿经基因治疗培育无癌娃娃 • 战胜流行病魔的尚方宝剑-基因工程疫苗 • 治疗性克隆获得进展 • 基因疫苗--防治疾病的新武器 • 实验中使瘫痪小鼠行走

  3. 科学家发现影响人类智商的基因组 ■心血管病与人种遗传基因有关 ■科学家找到了色盲的基因 ■抑癌基因和肿瘤转移

  4. 基因治疗的基本概念： 所谓基因治疗，是指采用一定的技术和方法 将目的基因导入体内以纠正基因结构和功能异常 的一种治疗疾病的方法 包括以下四种途径： 1、与宿主细胞基因组整合 2、通过暂时表达的产物治疗疾病（基因疗法） 3、封闭致病基因 4、核酶技术

  5. 基因治疗的两个基本策略： 1、通过基因转移，在基因组中导入致病 基因的正常等位基因并使之受基因组的正常调节 进行表达 2、通过修饰致病基因中的缺陷，使之恢复 功能

  6. 基因治疗的四种主要方法： • 基因修正 • 基因置换 • 基因修饰 • 基因失活

  7. 基因治疗的作用： • 免疫调节 • 纠正遗传缺陷 • 分泌治疗性的蛋白质 • 封闭有害基因的表达

  8. 基因治疗的条件： 1、目的基因的获得 2、靶细胞的选择 3、基因导入靶细胞的方法

  9. 基因导入受体细胞的途径： 细胞学方法 物理学方法 化学方法 生物学方法

  10. 基因治疗的安全性监测及疗效评价： 安全性： 1、载体 2、目的基因表达水平对机体的影响 3、靶细胞在操作过程中的污染和突变等 疗效评价： 根据不同的疾病和所采取的测略进行评价

  11. 常 用 治 疗 基 因 ex vivo：细胞因子、MDR1处理造血干细胞、 反义核苷酸序列(Antisense) 免疫相关基因制成瘤苗(ILs、TNFs、 INFs等) in vivo：HSV-TK、HLA-137、p53、RARβ等

  12. 载 体 系 统 逆转录病毒(RV)最常用 脂质体 腺病毒 裸DNA

  13. 主要种类 抑癌基因治疗 癌基因治疗 免疫基因治疗 药物敏感基因治疗 多药耐药基因治疗 肿瘤血管治疗

  14. p53，p16，p21，ebp1，Rb，RARβ，et al 一、抑癌基因治疗

  15. 蔡殿才，等

  16. 肿瘤组织病理 Tca8113-RAR+RA Tca8113

  17. Tca8113-RAR+RA Tca8113

  18. M ACC-M ACC-M0 ACC-M1 ACC-M3 ebp1 Actin ACC-M3 M1M0 Ebp1 Actin EBP1 基因治疗ACC-M 肺转移研究 A Fig. 1

  19. Fig. 2

  20. Fig. 3

  21. 70 G0/G1 G2/M 60 S 50 40 % of Cells 30 20 10 0 ACC-M ACC-M0 ACC-M1 ACC-M3 ACC-M Fig. 4

  22. Fig. 5

  23. Acc-M1 Acc-M0 Acc-M3 A Fig. 6

  24. Fig. 7 Yu YC, Chen WT, Zhang YX, et al. IJC 2007

  25. Ras，Myc，Scr，c-erbB-2，HPVE6/E7，et al 二、癌基因治疗

  26. HPV16E6、E7特异性发夹状核酶 曹俊，等

  27. 165bp 276bp 385bp HPV16E6、E7RNA在转化细胞中转录情况 HIOEC-pcDNA HIOEC-RZE7 HIOEC-RZE6 β-actin:165bp E6:385bp E7:276bp

  28. HPV16E6蛋白在HIOEC-RZE6中表达情况 4代 6代 2代 2代 4代 6代

  29. 细胞生长曲线

  30. 常用免疫细胞 免疫效应细胞和树突状细胞 ILs，IFNs，TNF，CSF，et al 三、免疫基因治疗

  31. 免疫基因治疗目的 • 纠正肿瘤免疫原性缺陷 • 增强免疫效应细胞的反应性

  32. 成功构建pGCEN-IL-2逆转录病毒载体 孙春晓，等

  33. IL-2 Am细胞致瘤性降低 ACC-M 1×106 细胞成瘤率0 3×106细胞成瘤减小50%

  34. IL-2基因诱导Am细胞分化

  35. IL-2基因病毒上清，包装细胞，体内直接应用可减慢肿瘤生长，但效果差IL-2基因病毒上清，包装细胞，体内直接应用可减慢肿瘤生长，但效果差

  36. 免疫基因治疗 • 动物疗效优于人体 • 人体肿瘤不同于动物移植瘤 • 人体肿瘤免疫状态千变万化 • 免疫及生物治疗个体化

  37. HSV-tk/GCV，VZV-tk，CD，et al 四、药物敏感基因治疗

  38. 成功构建pGCEN-tk逆转录病毒载体 孙春晓，等

  39. 转导、筛选转基因细胞：Am-tk转基因细胞tk基因正常表达转导、筛选转基因细胞：Am-tk转基因细胞tk基因正常表达

  40. 转基因Amtk细胞是安全的检测不到病毒外壳蛋白env基因转基因Amtk细胞是安全的检测不到病毒外壳蛋白env基因

  41. 转tk基因细胞生物学变化

  42. tk抑制Am体外生长(65.6%,GCV:400μM×4)

  43. tk通过诱导细胞凋亡而抑制生长（荧光染色，流式细胞仪，DNA电泳）凋亡率42.98% GCV 400μm × 2天

  44. tk/GCV ex vivo 体内抑瘤率96.5% Amtk细胞(GCV 50mg/kg.d×14天)

  45. tk有显著旁杀伤作用Amtk:ACC(1:1)抑制率达73.6%（GCV 400μM× 6天)

  46. Tk基因病毒上清，包装细胞，体内直接应用可减慢肿瘤生长，但效果差Tk基因病毒上清，包装细胞，体内直接应用可减慢肿瘤生长，但效果差

  47. tk、IL-2病毒上清或包装细胞in vivo联合治疗抑瘤率分别为38.62%、34.25%、

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