Clinical Investigation of Medical Devices in EU

1. Clinical Investigation of Medical Devices in EU Wolfgang G.K. Mueller-Lierheim

2. Basic principles of the EU medical device regulations Legal framework in the EU Clinical evaluation Clinical investigation Q&A ＥＵの医療機器規制の基本原則　　　　　　 ＥＵでの法的枠組み　 臨床評価 臨床試験　　　　　　　　 質疑応答 Contents　（目次）

3. essential requirements quality management system including risk management declaration of conformity notified bodies to assess quality system and device design competent authorities to supervise clinical tests and incidents 基本要件 品質管理システム（リスク管理を含む）　　　　　　　　　 適合性の宣言 Notified Body：品質システムおよび医療機器の設計を評価する。 所轄規制当局：臨床試験および副作用事例に目を光らせる。 1. Basic Principles of the EU Medical Device Regulations

4. inherent safe design risk as low as reasonably possible positive benefit vs. risk labeling and instructions for use 安全設計が備わっている。 リスクは妥当な限り低いこと。 便益がリスクを上回ること。 ラベリング、取扱い方法 1a) Essential Requirements

5. QM system adequate to device class and company structure RM to cover the entire device life cycle RM to cover every aspect from supplier to user and patient clinical testing and continuous evaluation = part of RM 品質管理システム：機器のクラスと企業の構造にふさわしいもの。 リスク管理：機器のライフサイクル全体をカバー リスク管理：供給者、使用者、患者からのすべての側面をカバー 臨床試験および継続的な評価はリスク管理の部分 1b) Quality Management System Including Risk Management

6. device manufacturer and EU authorized representative have full responsibility and liability for compliance with essential requirements EU regulatory framework allows flexibility 機器製造者およびＥＵ委任代理人は、基本要件に適合していることに対して、責任を有する。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 EUの規制の枠組みは柔軟 1c) Declaration of Conformity

7. Class I: - Class I sterile or measuring: assess relevant aspects Class IIa: focus on QM in manufacture and marketing Class IIb and III: focus on devices design, manufacture and marketing クラスＩ： クラスＩ（滅菌済み or 測定機能）：それらについての評価が必要 クラスIIa：製造および販売に関する品質管理に焦点 クラスIIbおよびIII：機器の設計、製造、販売に焦点 1d) Notified Bodies´ Role

8. nominate and supervise notified bodies approve and inspect clinical investigations control the market access of CE marked devices register and control device incidents and recalls (vigilance) Notified Bodyを指定し、監督する。 臨床試験を承認し、査察する。 CEマークを得た機器の市場へのアクセスをコントロールする。 機器の副作用事例や回収（監視）の登録および管理 1e) Competent Authorities

9. Directives National legislation harmonized standards MEDDEV　　　　　　　　 NB recommendations GHTF guidelines ＥＣ指令 各国の法律 ハーモナイズド基準 ECの機器関連通知・ガイドライン（MEDDEV) Notified Body 協議会の勧告 グローバル医療機器会議(GHTF)ガイドライン 2. Legal Framework in the EU

10. AIMD (Active Implantable Medical Device Directive) 90/385/EEC MDD (Medical Devices Directive) 93/42/EEC IVD (In Vitro Diagnostic Device Directive) 98/79/EC AIMD　（動力／エネルギー付き埋植医療機器に関する指令） MDD　（医療機器に関する指令） IVD　（体外診断機器に関する指令） 2a) Directives

11. EU Directives need to be transferred in national laws national laws may exceed the requirements of the EU Directive (e.g. safety officer and medical device consultant in Germany) reimbursement = national social laws EU指令は、各国の国内法に転載されるべきこと。 国内法はEU指令の要求に上乗せできる（例：ドイツでは、安全担当官、医療機器コンサルタント） 保険は、国内法の範疇 2b) National Legislation

12. refered to in Article 5 of the Directives presumption of conformity need to be referenced in the technical documentation of each medical device justification required if not applied http://ec.europa.eu/enterprise/newapproach/standardization/harmstds/reflist.html EU指令の第５章に記述 要件への適合性の根拠 個々の医療機器の技術文書中に引用資料とする必要あり スタンダードを適用しない場合はその妥当性を示す。 2c) Harmonized Standards

13. guidance documents published by EC http://ec.europa.eu/enterprise/medical_devices/meddev/index.htm MEDDEV 2.7.1 (April 2003) evaluation of clinical data MEDDEV 2.12-2 (May 2004) post market clinical follow-up ECが発出するガイダンス文書 MEDDEV 2.7.1 臨床データの評価　（翻訳を配付資料に添付） MEDEV 2.12-2 市販後臨床フォローアップ 2d) MEDDEV

14. guidance documents published by the medical device notified bodies http://old.team-nb.org/ NB-MED/2.7/Rec1 guidance on clinicals NB-MED/2.7/Rec 3 evaluation of clinical data 医療機器のNotified Body協議会が刊行するガイダンス文書 NB-MED/2.7/Rec1 臨床に関するガイダンス（翻訳を配付資料に添付） NB-MED/2.7/Rec3 臨床データの評価 2e) NB Recommendations

15. guidance documents published by the Global Harmonization Task Force http://www.ghtf.org/ SG5/N2R8:2007 clinical evaluation SG5/N1R8:2007 clinical evidence – key definitions and concepts ＧＨＴＦが刊行するガイダンス文書 SG5/N2R8:2007 臨床評価 SG5/N1R8:2007 臨床証拠（エビデンス）　ー　その鍵となる定義および概念 2f) GHTF Guidelines

16. terminology which devices? who is responsible? who performs? when? who controls? assessment criteria example of contents 用語 どの機器か　？ 責任者は　？ 誰が実行するか　？ 何時　？ 管理者は　？ 評価の基準は　？ 臨床試験の目次の例 3. Clinical Evaluation

17. Clinical investigation (EN ISO 14155-1) any designed and planned systematic study in human subjects undertaken to verify the safety and/or performance of a specific device 臨床試験 (EN ISO 14155-1) の定義　　“ある特別な機器の安全性および／または機能を確かめるために行われる、人を被験者とした、設計・計画された系統的な試験　 3a) Terminology

18. Clinical data (revised MDD) The safety and/or performance information that is generated from the use of a device. Clinical data are sourced from: 臨床データ（改訂MDDでは）　　　　　　　“ある機器の使用からもたらされる安全性および／または機能に関する情報 臨床データの源は次の通り： 3a) Terminology

19. clinical investigation(s) of the device concerned; or clinical investigation(s) or other studies reported in the scientific literature, of a similar device for which equivalence of the device in question can be demonstrated; or published and/or unpublished reports on other clinical experience of either the device in question or a similar device for which equivalence to the device in question can be demonstrated 問題とする機器の臨床試験 問題とする機器と同等な機器に関する臨床試験などの研究論文　あるいは、 問題とする機器あるいは同等性を示すことが出来る類似機器の臨床経験に関する公表あるいは未公表報告 Clinical data (continued)

20. Evaluation of clinical data (MEDDEV 2.7.1) Process by which clinical data from all selected sources … is assessed, analysed and deemed appropriate and adequate to establish conformity of the device with the pertinent essential requirements of the Directive as they relate to safety and performance 臨床データの評価：　　“選択したすべての情報源（論文、臨床試験結果、など）から得た“臨床データ”をアセスし、分析し、それらが次の事項を示すに相応しく、妥当であると考えるに至った、その過程をいう。その事項とは、当該機器がEC指令の安全性と性能に関連する基本要件に適合することを担保すること；製造者が意図している通りに当該機器が性能を発揮すること、である。 3a) Terminology

21. … and to demonstrate that the device performs as intended by the manufacturer. The outcome of this process is a report which includes a conclusion on the acceptability of risks and side effects when weighed against the intended benefits of the device. この過程（evaluation of clinical data）の結果(outcome)は報告書としてまとめられる：そこには、リスクおよび副作用が当該機器の意図された便益と比較考量しての許容性についての結論が含まれねばならない。 Evaluation of clinical data (continued)

22. Post Market Surveillance (PMS) may include (MEDDEV 2.12-2) active supervision by customer surveys, inquiries of users and patients, literature reviews, Post Market Clinical Follow-up (PMCF) 市販後調査 (MEDDEV 2.12-2)のカバー範囲 顧客調査による積極的な管理 使用者および患者の調査 文献調査 市販後臨床フォローアップ (PMCF) 3a) Terminology

23. PMCF (MEDDEV 2.12-2) Post Market Clinical Follow-up through clinical studies and registries (note: should be performed, if not all, in particular long-term risks can be adequately evaluated before CE marking) PMCF 臨床試験およびレジストリーを通じた市販後臨床フォローアップを（特に、すべての長期間のリスクがCEマーク取得前に適切に評価され得ない場合は）実施せねばならない。 3a) Terminology

24. PMCF Studies on a CE marked device are not treated as clinical investigations (German Medical Device Act § 23) すでにCEマーク取得済みの機器に関するPMCFのための試験は、臨床試験としては扱われない（ドイツ医療機器法§23)。 PMCF (continued)

25. Clinical evaluation is required for all devices For clarification a new no. 6a. was added in the revised MDD Annex I: ‚Demonstration of conformity with the essential requirements must include a clinical evaluation in accordance with Annex X‘ 臨床評価はすべての機器に要求される。 それは、改訂MDD, Annex Iの新しい6a項が追加された：“基本要件への適合性を示すことには、Annex X に準じた臨床評価が含まれねばならない。” 3b) Which Devices?

26. Responsible for clinical evaluation is the manufacturer, i.e. ‚the natural or legal person with responsibility for the device before it is placed on the market under his own name, regardless of whether these operations are carried out by that person himself or on his behalf by a third party‘. 臨床評価の責任は製造者にある。すなわち、当該機器を市場へ投入するその機器に責任を有する個人または法人（その行為が当該個人または法人によって行われるか、あるいは第３者が代理で行われるかを拘わらず） 3c) Who is Responsible?

27. A literature review should be performed by person(s) suitably qualified in the relevant field, knowledgeable in the ‚state of the art‘, and able to demonstrate objectivity (MEDDEV 2.7.1) 文献レビューは、 当該領域に適切な資質を有し、 最新の技術レベルに通じ、 客観的な評価のできる者によって 行われること。 3d) Who Performs?

28. clinical evaluation before issuing the manufacturer‘s declaration of conformity (CE marking) to be actively updated with data obtained from the post market surveillance (= new requirement in the revised text of MDD Annex X, 1.1.c) 製造者が適合性宣言を行う（CEマーキング）の前の臨床評価 市販後調査から得られたデータをもって、積極的に改訂すること（MDD Annex X, 1.1.c の改訂項の新しい要求事項） 3e) When?

29. clinical evaluation is assessed as part of design/type examination under MDD Annexes II.4 and III by the notified body as part of quality system approval the notified body assesses the manufacturer‘s procedure for clinical data evaluation 臨床評価は、MDD Annex II.4 & III の下での設計／型式審査の一環としてNotified Bodyによって審査される。 品質システム承認の一環として、臨床データ評価についての製造者の手続きをNotified Bodyが審査 3f) Who Controls?

30. adequate description and verification of intended characteristics and performances performed risk analysis (including ALARP) favorable risk/benefit conclusions based on documented justification 意図した特質と性能・機能が妥当に記述されているか、確認されているか リスク分析（ALARPを含む）が行われているか 肯定的なリスク・便益の結論が正当とする記述に基づいて得られたか 3g) Assessment Criteria

31. list of abbreviations introduction device description medical application intended use and performance claim(s) application precautions manufacturer scientific background 略号のリスト 緒言 機器の概要 適用　　　　　　　　　　　　　ー　使用目的と性能　　　ー　適用　　　　　　　　　　ー　使用上の注意　　　　ー　製造方法 科学的バックグラウンド 3h) Example of Contents

32. preclinical testing risk assessment review of scientific literature methodology objectives identification of data equivalence with similar devices clinical equivalence technical equivalence biological equivalence results of review 前臨床試験 リスクアセスメント 科学文献のレビュー 方法　　　　　　　　　　　　　・　目的　　　　　　　　　　・　データの特定　　　　・　類似機器との同等性　　・　臨床的な同等性　　　・　技術的な同等性　　　・　生物学的同等性 結果 Example of Contents (continued)

33. review of clinical investigation(s) review of PMCF review of market experience discussion and assessment conclusions CV of author document history bibliography 臨床試験のレビュー PMCFのレビュー 市販経験に関するレビュー 考察と評価 結論 著者の履歴書 書類作成の経緯 引用文献 Example of Contents (continued)

34. Role of manufacturer, notified body and competent authority MDD Article 15 MDD Annex VIII MDD Annex X When is a clinical investigation required? Statistical planning Role of EN ISO 14155 製造者、Notified Body　規制当局の役割 MDD 第１５項 MDD Annex VIII MDD Annex X どのような場合に臨床試験実施が要求されるか 統計計画 ISO 14155 の役割 4. Clinical Investigation

35. manufacturer has overall responsibility for risk management, clinical investigation and evaluation, medical device vigilance and PMCF manufacturer has the role of the sponsor taking responsibility for initiation and implementation of clinical investigations 製造者は、リスク管理、臨床試験と臨床評価、医療機器調査（ヴィジランス）およびPMCFに総括的な責任を有する。 製造者は、臨床試験の開始と履行に対して責任をとるスポンサーの役割を持つ 4a) Role of Mfg, NB and CA

36. notified bodies‘ role is limited to assessment of clinical evaluation reports, risk analysis and risk management plans only for clinical investigations prior to CE marking or for new indications MDD Article 15 and Annexes VIII and X apply, and CA becomes involved Notified Body の役割は、臨床評価報告、リスク分析、リスク管理計画のアセスメントに限定される。 MDDの15項、Annex VIII, X が適用されるような、CEマーキングに先立つ臨床試験または新規な適用のための臨床試験についてのみ、規制当局が関わりを持つ 4a) Role of Mfg, NB and CA (continued)

37. follow MDD Annex VIII notify competent authorities for Class III and implantable and long-term invasive devices 60 days waiting after notification ethics committee follow MDD Annex X CA notification on end MDD Annex VIII に従う 規制当局(CA)に届け出る クラスIII機器、埋植機器、長期侵襲機器については、届け出の後、60日間は試験を開始できない。 倫理委員会 MDD Annex X に従う CA届け出の継続 4b) MDD Article 15

38. 2.2. manufacturer‘s statement (revised) device identification CIP investigator‘s brochure insurance confirmation consent documentation human blood derivative? animal tissues? ethics committee consent essential requirements 2.2　製造者の陳述（改訂） 　ー　機器の特定・説明 　ー　治験計画(CIP) 　ー　機器概要書 　ー　保険 　ー　承諾書 　ー　人血液製剤か 　ー　動物組織由来か 　ー　倫理委員会の承諾 　ー　基本要件 4c) MDD Annex VIII

39. 3.2. documentation for CA (revised): device description and intended use technical documentation including sterilization risk analysis reference to harmonized standards design calculations, test reports, … inspection of clinical investigation by CA possible (and happens) 3.2　規制当局への書類（改訂） ー　機器の詳細と使用目的 ー　滅菌方法を含む技術資料 ー　リスク分析 ー　適用したハーモニズド基準 ー　設計計算、試験報告、ーーー ー　CAによる臨床治験の査察（実際に行われる） 4c) MDD Annex VIII (continued)

40. objectives of clinical investigation: performance and safety Helsinki Declaration CIP reflecting latest scientific and technical knowledge serious adverse events reporting to all CAs responsibility & report 臨床試験の目的：性能・機能および安全性 ヘルシンキ宣言 最新の科学技術の知識を反映した治験計画 重篤な有害事象はすべてのCAへ報告 責任と報告書 4d) MDD Annex X

41. a clinical investigation is required when the available clinical data including scientific literature and data from risk analysis are not sufficient to adequately assess the clinical risks of a medical device 入手可能な科学論文およびリスク分析のデータでは当該機器の臨床上のリスクを適切に評価するには不充分な場合、 4e) When is a CI Required?

42. MDD Annex X (revised text): in the case of implantable devices and devices in class III clinical investigations shall be performed unless it is duly justified to rely on existing clinical data MDD Annex X （改訂）：　既存の臨床データに依拠することが十分に正当化されない場合は、埋植機器およびクラスIII機器については、臨床試験を実施せねばならない。 4e) When is a CI Required? (continued)

43. NB-MED/2.7/R1: completely new device with prevously unknown features modified device and modification might affect safety and performance established device with new indication device containing new material in human contact materials in new location of body or longer time NB-MED/2.7/R1 全く新しい機器（その部品、特徴、および／または作用方法がこれまで知られていない）の場合 既存機器の改良であるが、その改良点が臨床的な安全性および性能に重大な影響を与えるかもしれない場合 既存機器であるが、新しい適用(indication)を提案する場合 これまで知られていない新しい材料が人体に接触するところに導入される場合、 既存材料がこれまでにない接触部位に使われる場合、あるいは既存機器が明らかにより長期間使用されることになる場合。 4e) When is a CI Required? (continued)

44. no general guideline for statistical planning guidance e.g. in standards ISO 11979-7 IOL ISO 11980 contact lenses ISO 15978 ophthalmic viscoelastic products EN 12006-1 heart valves EN 12006-2 vascular prostheses EN 12006-3 stents 統計計画についての一般的なガイダンスはない 各種スタンダードには存在、例えば - ISO 11979-7 IOL etc. 4f) Statistical Planning

45. ISO 14155-1 and -2 are harmonized standards in the meaning of MDD Article V for clinical investigations prior to CE marking ISO 14155-1 and -2 are voluntary standards for other clinical investigations, e.g. PMCF MDD 第V章に規定するところの、CEマーキング取得前の臨床試験に関するハーモナイズド基準である。 その他の臨床試験（例、PMCF）においては、任意基準である。 4g) Role of EN ISO 14155