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非小细胞肺癌靶向治疗转化性研究的回顾及面临的问题 From Bench to Bed or From Bed to Bench ?

非小细胞肺癌靶向治疗转化性研究的回顾及面临的问题 From Bench to Bed or From Bed to Bench ?. EGFR 的发现与 gefitinib 的临床应用. 1962 年 Tooth-lid Factor (EGF) 的发现. Stanley Cohen ， The Journal of Bioloqicaclh Emistry,vol. 237, No. 6, May 1962. EGFR 二聚体形成与酪氨酸激酶活化. EGF. TGF . Homodimer. Heterodimer. High affinity

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Presentation Transcript

  1. 非小细胞肺癌靶向治疗转化性研究的回顾及面临的问题非小细胞肺癌靶向治疗转化性研究的回顾及面临的问题 From Bench to Bed or From Bed to Bench ?

  2. EGFR的发现与gefitinib的临床应用

  3. 1962年 Tooth-lid Factor (EGF)的发现 Stanley Cohen ，The Journal of Bioloqicaclh Emistry,vol. 237, No. 6, May 1962

  4. EGFR二聚体形成与酪氨酸激酶活化 EGF TGF Homodimer Heterodimer High affinity binding ATP ATP ATP Phosphorylation and activation Dimerisation Ligand binding TGF, transforming growth factor; ATP, adenosine triphosphate

  5. EGFR / HER 家族激酶 Homodimers HER2-HER2 HER3-HER3 HER1-HER1 HER4-HER4 Weak signalling No signalling Heterodimers HER1-HER4 HER1-HER3 HER2-HER3 HER2-HER4 HER1-HER2 HER3-HER4 Strong signalling Rowinsky 2004; Roskoski 2004; Herbst 2004

  6. EGFR“启动”多条信号通路的激活 Angiogenesis Metastasis Apoptosis Proliferation EGFR Shc Grb2 PI3-K Sos-1 Ras AKT Raf MEKK-1 MEK mTOR MKK-7 ERK JNK

  7. TKI类靶向药物：竞争性结合TK区ATP结合位点 Mayumi，Clin Cancer Res 2006;12(24) December 15, 2006

  8. Gefitinib 的诞生

  9. 2002年 46岁Kate Robbins 的奇迹

  10. ISEL：总体生存期比较易瑞莎较安慰剂没有统计学差异ISEL：总体生存期比较易瑞莎较安慰剂没有统计学差异 Thatcher et al,Lancet 2005; 366;1527-1537,2006

  11. TKI类靶向药物优势人群的确立 亚洲亚组 (n=342) p=0.01 中位生存时间 易瑞沙组9.5月 安慰剂组5.5月 (95%可信区间:0.66[0.48-0.91]) 非亚洲亚组 (n=1350) 易瑞沙组与安慰剂组没有显著性统计学差异 p=0.294 (95%可信区间:0.92 [0.80-1.07]) • ISEL亚组分析预先设定 Thatcher et al,Lancet 2005; 366;1527-1537,2006

  12. From Bed to Bench • TKI类靶向药物优势人群的确立，让人们重新思考EGFR基因的变异与药物疗效之间的关系

  13. EGFR敏感基因突变：19，21外显子

  14. 体外试验： 19，21外显子突变： EGFR蛋白自磷酸化水平增强 ThomasJ, N engl J Med 350;21 May 20,2004

  15. J. GuillermoPaez，Science Vol 304 4 June 2004 体外细胞试验： gefitinib抑制敏感肿瘤细胞株EGFR及其下游信号蛋白磷酸化水平

  16. Gefitinib in NSCLC:为什么突变型疗效优于野生型？ 不需要配体而形成二聚体 自磷酸化活性增强 与ATP及TKI类药物结合力增强 成为调控肿瘤细胞增殖的重要通路 Mayumi，Clin Cancer Res 2006;12(24) December 15, 2006

  17. EGFR突变：非小细胞肺癌TKI靶向治疗的关键 Author Inoue1 Paz-Ares2 Tamura3 Sutani4 No. evaluable 75 1047 117 100 EGFR mutations 25 127 32 38 No.treated 16 43 28 27 Drug Gefitinib Erlotinib Gefitinib Gefitinib RR (%) 75 82 75 78 TTP 9.7 m 13.3 m 11.5 m 9.4 m 1Inoue et al 2006; 2Paz-Ares et al 2006;3Tamura et al 2008; 4Sutani et al 2006

  18. 需要思考的问题（一）： TKI药物选择的依据？ • 临床选择TKI药物根据： • EGFR突变状态？ • 优势人群？ • 疾病进展状态？

  19. 优势人群并非完全反应EGFR突变状态 Spanish Lung Cancer Group trial in advanced NSCLC patients with EGFRmutations (n=350)1 Patients Female Never smoker Adenocarcinoma 30 Former smoker Non-adeno / BAC 26 Male 9 BAC, bronchioloalveolar carcinoma Rosell et al. N Engl J Med 2009; 361: 958-967.

  20. 两种TKI药物疗效比较 J.-Y. Wuetal./LungCancer xxx (2010) xxx–xxx

  21. 需要思考的问题（二）： TKI药物继发性耐药的问题？ • TKI类治疗面临的困惑：几乎所有TKI治疗的病人，最后都可能发生继发性耐药。探讨耐药机理，克服继发性耐药是未来面临的重要问题。

  22. 70％患者发生TKI治疗后获得性耐药的原因 T790M MET amplification Engelman & Janne Clin Cancer Res 2008

  23. T790 EGFR mutation associated with resistance to gefitinib Kobayashi et al. N Engl J Med 2005; 352: 786-792.

  24. 体外试验：20外显子突变致TKI类治疗耐药 体外试验：不可逆TKI药物逆转20外显子突变致TKI类治疗耐药

  25. 抑制MET蛋白表达，恢复gefitinib对ErB3,Akt信号通路的抑制作用抑制MET蛋白表达，恢复gefitinib对ErB3,Akt信号通路的抑制作用

  26. 非小细胞肺癌与TKI类药物的转化性研究

  27. 我们准备好了吗？ Courtesy WK Hong

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