MIOCARDIOPATÍA ARRITMOGÉNICA

1. MIOCARDIOPATÍAARRITMOGÉNICA Dra. Cristina Del Bosque Martín HOSPITAL universitario DONOSTIA

2. INTRODUCCIÓN Unas pinceladas… • Enfermedad relativamente frecuente. • Carácter genético (AD) • Más varones, jóvenes y atletas. Causa importante de muerte súbita • Naturaleza progresiva

3. EPIDEMIOLOGÍA Descrita por 1ª vez en 1977 en una serie de 6 pacientes con taquicardia del TSVD y dilatación VD. Prevalencia ~ 1/2000 - 1/5000 ( gran variabilidad debida a dificultad diagnostica/precisión en su detección). ♂ 3:1 (¿influencia de las hormonas sexuales?). ¡¡ VARIABILIDAD GEOGRÁFICA!! Véneto  prevalencia 1ª causa de MSb en deportistas. Mortalidad anual 2%. La proporción de DAVD como causa de MSb <35 años: 15-25% (p estar infraestimada. Importante cuidadoso estudio postmorten del VD + patológo con experiencia) La prevalencia de MSb en un cohorte italiana fue > en deportistas (22,4%) que en no deportistas (8,2%).

4. FISIOPATOLOGÍA • DESMOSOMAS papel clave. • Estructuras multiproteicas complejas de la membrana celular vitales para el contacto célula-célula. • PLAKOGLOBIN, DESMOPLAKIN, PLAKOPHILIN2, DESMOGLEIN 2. La infiltración grasa de VD no se puede considerar en si misma un rasgo mofológico suficiente xa dg (presente en sanos), necesarios cambios degenerativos+fibrosis. DISFUNCIÓN DESMOSOMAS adhesión celular defectuosa MUERTE CELULAR (+ estrés mecánico) Adelgazamiento de pared anomalias regionales (aneurismas) dilatación de VD  DVD Tejido adiposo y fibroso MIOCITOS Áreas de conducción lenta ARRITMIAS  MSb La DAVD se ha descrito como una “enfermedad de la los unión mecánica célula-célula”

5. OTRAS CARACTERÍSTICAS • Primariamente afecta al VD. Inicialmente catalogado como defecto del desarrollo de VD (displasia). • SIV y VI respetados hasta estadios avanzados. • Ya no puede ser considerada como una enfermedad aislada del VD. VI afectado mucho >> de lo pensado (Conrado et al. hasta 76%. ++ pared posterolateral) . + severidad, > MSb PARCHEADO APEX TRACTO de ENTRADA TRACTO DE SALIDA TRIÁNGULO DE LA DISPLASIA

6. GENÉTICA • > 40% herencia mendeliana con patrón AUTOSÓMICO DOMINANTE. • Formas autosómico recesivas : raras y generalmente asociadas a variables sindrómicas y enfermedad severa. • Síndrome de Naxon (1ª mutación que se indentificó (plakoglobin, c 17). • Síndrome de Carvajal • Queratoderma palpoplantar, pelo lanoso y displasia arritmógenica de VD. PENETRANCIA INCOMPLETA (30%) EXPRESIÓN FENOTÍPICA VARIABLE (incluso en = familia, = mutación) • 12 genes identificados, codificando componentes de los desmosomas. Prevalencia mutaciones de genes desmosómicos ~ 50%. Tbn mutaciones en genes no desmosómicos (titina, desmina, lamina…). • Portadores mutaciones múltiples  enfermedad más severa, > MSb

7. - The Heart Hospital (London, UK).Centro nacional de referencia para miopatías hereditarias. - 100 familias con DAVD. - Los pacientes índice: 51 fallecieron de MSb y 49 estaban vivos. RESULTADOS • ASPECTOS CLÍNICOS • MSb más probable a menor edad (st adolescentes ): 31% de MS entre 14-20. • - Gran variabilidad fenotípica dentro de una misma familia. Familiares menor expresión/mejor pronóstico vs índices. • - De los familiares de 1º grado (210), 42% evidencia de enfermedad (54% alt. ECG, 47% arritmias vent. 4% DVI. 1% TVS). • - Índices + ♂ y familiares + ♀. Lo que podría ser xk ♂ > severidad  > asistencia médica. • ASPECTOS GENÉTICOS • - Se encontraron mutaciones en genes demosómicos causales en: • * 56% de familias (48 familias 1 mutación. 6 familias 2 genes mutados, 1 familia 3 mutaciones en 3 genes diferentes, 1 familia 4 mutaciones en 2 genes) • * 74% de índices. En el resto: ¿enfermedad esporádica?: no parece porque la prevalencia de afectación en familiares era similar en indices con mutaciones + y en indices con mutaciones –, lo que sugiere que aun hay genes causales no identificados. • En total 67 mutaciones : Desmoplakin 24%, plakopilin -2 (36%), desmocollin -2 (13%), desmoglein -2 (27%) PENETRANCIA De los familiares con mutaciones el 61,4% cumplía los criterios diagnósticos. • > penetrancia a > edad. 50% manifestó la enfemedad ≥ 5ª década retraso en la expresión en familiares. Necesidad de una evaluación dg periódica y un consejo genético después de 2ª/3ª décadas habituales . • - Mutaciones múltiples en familiares de 1º grado  > penetrancia.

8. PROBLEMAS EN LA INTERPRETACIÓN DE ANÁLISIS GENÉTICO En algunas familias la interpretación genotipo-fenotipo fue ambigua. FAMILIA A El índice murió de displasia. El estudio mostró datos de enfermedad en sus hermanas. En la familia se identificaron 2 mutaciones. Una variante se había identificado como causante, y esta variante la portaba el padre que no tenía criterios de enfermedad. La madre portaba otra variante que se había descrito como polimorfismo frecuente en sujetos control, y sin embargo tenía TVNS en el holter. El diagnostico genético es importante (ayuda a indentificar a familiares genotipo + en etapas subclínicas, implicaciones en consejo genético…). Pero hay que ser cautos por la gran complejidad genética (discordancias feno-genotipo, expresión fenotípica variable…). En familiares alteraciones clínicas borderline ojo con dar de alta ante la negatividad genética o confirmar el diagnóstico basados en lo que podría ser una variante. El identificar una variante genética no puede considerarse necesaria ni suficiente para el diagnóstico y no debe tenerse como única herramienta diagnóstica. FAMILIA B El índice (I 1) murió de displasia. Una mutación se había identificado en el cadaver y en la hija afecta (II 1) y en los nietos afectos. Esta mutación se había considerado causante de displasia. Pero tbn descrita en sujetos sanos. Sin embargo otra hija del índice (II 3) que no es portadora tiene frecuentes TVNS y EV. FAMILIA C En el índice que se presentó con síncope, se identificó una mutación que se considera causante de displasia. Su madre es portadora y no tiene datos de enfermedad. Sin embargo su padre no es portador y no cumple criterios xo tiene T - en V1-2 e isodifásica en V3.

9. CLÍNICA FASE INICIAL: suelen estan ASINTOMÁTICOS pero R de MSb. 29 FORMA de PRESENTACIÓN PALPITACIONES (27%) SINCOPE (26%). MUERTE SÚBITA (23%). ARRITMIAS VENTRICULARES St desencadenadas x ESFUERZO. Casos durante sueño. EV -- carreras V – TVNS --- TVMS -- FV ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES: TSV, extrasístoles o FA tbn frecuentes. INSUFICIENCIA CARDÍACA st estadios avanzados (con DVD (± VI)) y pacientes con larga historia de arritmias.

10. ELECTROCARDIOGRAMA - ¡¡¡ CLAVE en el diagnóstico!!! - Como la enfermedad, las alteraciones ECG también progresivas. Al comienzo, el ECG puede ser N. En estudio (n 74) ECG inicial N en 40%, a los 5 años en 8% y a los 6 años en ninguno. - La característica más típica es lainversión de la onda T en precordiales. • - Onda ε (30%) • Potenciales eléctricos de baja amplitud al final del QRS-inicio del ST, y que se detectan en las derivaciones precordiales derechas. Puede verse mejor si se adquiere con doble voltaje y doble velocidad. • Corresponde a áreas de activación retardada del VD como consecuencia de la sustitución fibroadiposa (criterio M).

11. ARRITMIAS La variedad habitual de TV  BLOQUEO DE RAMA IZQUIERDA(origen en el VD). Cuando hay afectación de VI se pueden observar arritmias con morfología de BRD. Según lugar de origen, morfología de la taquicardia diferente. El TSVD es un lugar de origen de la TV del TSVD idiopática (entidad benigna, corazón estructuralmente N). Por eso cuando tienen eje inferior, criterio menor (menos E xk tbm en TSVD idiopática). Origen CARA DIAFRAGMÁTICA EJE SUPERIOR Origen TSVD EJE INFERIOR

12. Piezas anatómicas MCA en varón de 31 años que tuvo una MSb mientras jugaba a futbol. VD dilatado con extensa sustitución de la pared libre por tej. adiposo. Miocardiopatía arritmogénica biventricular. Dilatación de VD con notable infiltración adiposa transmural. La AP mostró sustitución de mio x tej. fibroadiposo, lo que permitió el DG. Imagen macroscópica de VD de corazón explantado que muestra el adelgazamiento y las formaciones aneurismáticas.

13. DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO SIEMPRE DIFÍCIL (st en fases iniciales) AUSENCIA de PRUEBA DIAGNÓSTICA ÚNICA fiable CLÍNICA INESPECÍFICA Hoy día herramientas de imagen sofisticadas permiten la evaluación precisa de VD de forma no invasiva. Sin embargo, la angiografia de VD con biopsia endomiocárdica se sigue considerando el GOLD ESTANDAR. El diagnóstico se basa en una serie de criterios diagnósticos. Los primeros fueron publicados en 1994 y fueron modificados en 2010 para mejorar su S (del 57 al 71%), manteniendo la E.

14. IMAGEN de VENTRÍCULO DERECHO MIOCARDIOPATÍA ARRITMOGÉNICA ANOMALÍAS DE LA REPOLARIZACIÓN 4 1 ETT ANOMALÍA REGIONAL (aquinesia/disquinesia/aneurisma) + DILATACIÓN/Disf (x) (TSVD PEl>32mm,29-32mm/PEc >36mm, 32-36mm/ cambio de área fraccional ≤ 33%, 33-40%) ____________________________________________________ RM ANOMALÍA REGIONAL (aquinesia/disquinesia/aneurisma) + DILATACIÓN/Disf (x) (VTD/Área superficie corporal >110, 100-110ml/m2 (♂)/>100, 90-100/m2 (♀) ó FE ≤ 40, 40-45%) ____________________________________________________ ANGIOGRAFÍA ANOMALÍA REGIONAL (aquinesia/disquinesia/aneurisma) ANOMALÍAS DE LA REPOLARIZACIÓN CARACTERIZACIÓN del TEJIDO T NEGATIVA V1-3 (en >14a,sin BRD) V1-2 (en >14a,sin BRD)/ V4-6 (VI) V1-4 con BRD. 5 2 Nuevos CRITERIOS DIAGNOSTICOS de la TASK FORCE (2010) DIAGNOSTICO DEFINITIVO: 2M// 1M + 2m // 4m (de categorías diferentes) DIAGNÓSTICO LIMÍTROFE: 1M+1m //3m (de categorías diferentes) DIAGNÓSTICO POSIBLE: 1M // 2m (de categorías diferentes) • TV(sostenida o no!) con morfología de BRI y: • eje SUPERIOR. • eje INFERIOR (TSVD). • >500 EV en Holter 24 horas. ARRITMIAS ANTECEDENTES FAMILIARES Onda ε en V1-3 --------------------------------------------------------------------------------------- Potenciales tardíos mediante ECG de promediación de señal en ≥1 de 3 parametros con QRS <110ms. Activación terminal del QRS ≥55ms. Sustitución fibrosa con miocitos residuales <60% /60-75% con en ≥1 Bx. • - DAVD confirmada (por criterios /AP) en familiar de 1º. • Mutación patógenica clasificada como asociada a DAVD en paciente estudiado. • Antecedente en un familiar 1º sin poderse determinar si cumple criterios actuales. • MSb en familiar 1º <35a debida a presunta DAVD. • DAVD confirmada (criterios/AP) en familiar 2º. 6 3

15. Puntos a tener en cuenta, - Criterios de 1994 exigian ↓/nulo afectación de VI para presevar  E (evitar inclusión de MCD). Nuevos criterios reconocen afectación de VI como parte del espectro clínico de la enfermedad, ha dejado de ser un criterio de exclusión. • BIOPSIA de VENTRÍCULO DERECHO • Definitiva cuando la sustitución fibroadiposa del miocardio es visible. • - Prueba inmunohistoquímica localiza la placoglobina. No E (+ sarcoidosis/ miocarditis células gigantes) • LIMITACIONES • FALSOS negativos: parcheada, muestra no transmural (enfermedad de epiendo). Muestras del SIV (zona <afectada) • R perforación (pared adelgazada)

16. PREVENIR MUERTE SÚBITA DAI - Tto estandar xa prevención de MSb (efectivo en prevención 1ª y 2ª). - Consenso general en prevención 2ª. Indicación en prevención 1ª ? - Tendencia a implantar DAI al diagnóstico, independientemente de estratificación del R. - Costes, implicaciones en CaVI (psicológica, descargas inap, compl.) van en contra de implantación indiscriminada. (↔ TV y progresión enf.) TRATAMIENTO • COMPLICACIONES DEL DAI • Los habituales: hematoma, infección, derrame pericárdico, relacionados con los electrodos… • Además, específicos de la DAVD: • -- R de perforación en la implantación (pared adelgazada de VD). • El reemplazo fibroadiposo del VD puede inetrferir con el adecuado posicionamiento del electrodo y el sensado de arritmias. • Gente joven, van a requerir varios recambios a lo largo de su vida más expuestos a complicaciones. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS - Pueden ↓ frecuencia de arritmias, xo NO evitar MSb  NO alternativa a DAI en  R de MSb. - No candidatos a DAI/Portadores de DAI con TV/descargas  - Amiodarona y sotalol los más eficaces. TRASPLANTE  Raro requerirlo. IC terminal (+)/ arritmias refractarias ABLACIÓN con RF - Puede tratar algunos focos xo enfermedad parcheada y progresiva  NO tto definitivo. NO alternativa a DAI en  R de MSb - NO candidatos DAI/portadores DAI con TV/descargas  a pesar de FA. - Varias técnicas EF: mapeo de voltaje, de sustrato, electroanatómico… • MEDIDAS GENERALES: • Si IC  tratamiento habitual. • - Si FA  ACO.

17. Prevención de MUERTE SÚBITA. Indicaciones del DAI • GRUPOS DE MAYOR RIESGO • TVS/MSb recuperada. • JÓVENES • SÍNCOPE previo. • ≥ 2 mutaciones • Afectación de VI • Sd de Naxon • - Hª familiar de MSb (controversia)

18. MÉTODOS • Estudio multicéntrico ,internacional: 6 centros de UE y EEUU. • 106 pacientes con DAVD sin TVS/MSb, que recibieron un DAI en prevención 1ª. Indicación de DAI según rutina de cada centro y basados en la presencia de: Hª MSb prematura ≥1 familiares 1º TVNS en el ejercicio/Holter. Síncope previo. Estimulación ventricular +.

19. RESULTADOS Seguimiento de 58±31 meses, DESCARGAS APROPIADAS (24%) DESCARGAS INAPROPIADAS (19%) • Taquicardia sinusal (9), • TSV/FA (7), • SOBRESENSADO (4). • ++ en + jovenes. ++ JÓVENES Hª de síncope (43%). TVNS (17%) Disfunción de VI • ¡Ninguna en los que indicación x Hª familiar de MSb prematura! • No ≠ descargas apropiadas en los que tomaban FA/no (de las descargas apropiadas 72% tomaba) • De los que EEF fue +, 65% NO descargas apropiadas. 30% de los que EEF -, SÍ. VVP 20% y VPN 70%. El síncope ÚNICO predictor uni y multivariable de descarga apropiada. TVNS significativo en análisis univariable. NO MUERTES COMPLICACIONES (17%): Hematoma de la bolsa (4), Mala posición del electrodo (3), Bajo sensado requiriendo reposicionamiento (3), DP (3), fractura electrodo (2), neumotx (1), TVP (1), infección (1).

20. CONCLUSIONES La  tasa de descargas apropiadas indica R significativo de arritmias M a lo largo del tiempo en pacientes con displasia sin Hª de MSb/TVS y confirma eficacia del DAI profiláctico. Pacientes con SÍNCOPE 4x>R de episodios fatales  la +ría de síncopes en estos pacintes son x TV indicación de DAI tan necesaria como en aquellos con MSB/TVS previa. ASINTOMÁTICOS (no MSb, No TVS, no síncope) R arrítmico relativamente bajo. IMPORTANTE SEGUIMIENTO para RECONOCIMIENTO TEMPRANO de SÍNTOMAS, ARRITMIAS VENTRICULARES O PROGRESIÓN de la ENFERMEDAD. • Los que recibieron DAI por AF, NINGUNA DESCARGA  la +ría de famliares curso B. Interesante xa cohorte creciente de familiares asintomáticos genotipo +. • TVNS R intermedio. La decisión de implantar un DAI ha de hacerse de forma individualizada. • -ESTIMULACIÓN VENTRICULAR: Disparidad de criterios sobre valor pronóstico. En este estudio, EEF + uso limitado en predecir eventos arrítmicos  NO se recomienda el uso rutinario en la estratificación del R.

21. ESTRATEGIA GENERAL 1º TODOS: NO DEPORTE DE COMPENTICIÓN/ INTENSIDAD. DAI P 2ª +++ descargas +++ descargas 2º ABLACIÓN SI TV/MSb RECUPERADA Antiarrítmicos Antiarrítmicos (amiodarona, sotalol) Individualizar en TVNS. No en Hª F . SÍNCOPE Afectación ++ VD Afectación VI DAI P 1ª 3º R

22. Enfermedad relativamente frecuente, que produce MSb en jóvenes (p 1ª manifestación). • Clínicamente se manifiesta 1ªmente por arritmias, sólo en fases avanzadas puede producir IC. • La afectación de VI está actualmente reconocida, incluso formas de afectación predominante. • El diagnostico es un reto. • El estudio genético es complejo, no del todo entendido, y hay que ser cauto al tomar decisiones basados en este. Hoy por hoy es sólo una herramienta más. • El ECG es clave y lo más característico son las ondas T negativas en precordiales. • El síncope es un síntoma de mal pronóstico, que prácticamente obliga a implantar un DAI. CONCLUSIONES

23. GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !!!

25. VD difícil de evaluar por su orientación y geometría complejas. RM permite superar algunas de estas dificultades. (visualización tridimensional, caraterización tisualar). Sin embaro, limitaciones, puesto que la pared de VD es muy delgada y la imagen puede verse afectada por un efecto de volumen parcial. Difícil distinguir grasa pericárdia e infiltración grasa. Variabilidad inter e intraobservador, dado el desconocimiento sobre las variaciones normales. Importante tener en cuenta que si bien la RM puede usarse para evaluar la firosis y la infiltración adiposa, su utilidad en la pared delgada de VD continúa siendo objetivo de controlvesia, y la caraterización del tejido no forma parte de los criterior diagnóstico. Por otro lado, el realce tardío, y de manera menos uniforme una infiltración adiposa del miocardio, en especial en el VI, pueden ayudar a identificar individuos afectados. • MAS JÓVENES (32±10 VS 36,7±8, P 0,004) • MÁS SINCOPES (72% vs 30%, p<0,001) • MÁS TVNS(72% vs 47% p 0,04) • MÁS DVI (44% vs 20%, p 0,003) • Los pacientes con descargas apropiadas eran significativamente • De los 42 pacientes con síncope previo 43% tuvieron una descarga apropiada. • De los 40 con TVNS asintomática, 17% tuvieron una descarga apropiada • De los 27 pacientes asintomáticos con historia familiar de MSb ninguno tuvo descargas! • De los predictores de descargas apropiadas, El síncope fue el único predictor uni y multivariable de descarga apropiada. TVNS significativo en el análisis univariable. • La incienia de terapia apropiada no difirió en tomadores y no tomadores de FA (de los que recibieron descargas apropiadas el 72% tomaba antiarrítmicos) • EEF de los 40 paceintes en los que el EEF fue +, 65% no recibieron descargas apropiadas en el seguimiento. Mientras que el 30% de los no inducibles recibieron terapias apropiadas del DAI. • VVP 20% y VPN 70%.