Induction de la phase I & conséquences métaboliques

Induction de la phase I & conséquences métaboliques MTD, P. Guerre Lionel SEBBAG, Nicolas ANNE-ARCHARD

Introduction • Enzymes de la phase I gèrent le métabolisme de xb très diversifiés • Essentiellement présentes dans le foie • Nombreuses régulations : • inhibition : réponse immédiate, augmentant la ½ vie du XB • induction : procédé lent, augmentant la capacité de dégradation du XB • Les conséquences de l’induction de la phase I sont-elles toujours bénéfiques?

Plan • Intervenants et mécanismes de l’induction • Induction des CYP450 • Induction des enzymes de la phase I • Mécanismes d’induction de la phase I • Conséquences métaboliques • Interactions médicamenteuses • Interactions avec des polluants Conclusion

Intervenants et mécanismes • de l’induction • Induction des cytochromes P450 • Une super famille d’oxygénases à fonction mixte • La plupart des CYP450 sont inductibles • Majorité des inductions : augmentation de la transcription de gènes

Intervenants et mécanismes • de l’induction • Induction des autres enzymes de la phase I • Nombreuses transformations : réductions, hydrolyse (amidase, estérase et hydrolase) • Exemple de l’époxyde hydrolase • étude de la distribution par microscopie immunoélectronique • mesure de l’activité de l’enzyme

Intervenants et mécanismes • de l’induction • Mécanismes d’induction de la phase I • Fixation à un récepteur • 5 récepteurs nucléaires sont impliqués dans l’induction. • Tous forment un hétérodimère avec la même protéine RXR (Retinoid X Receptor) • Fonctionnent comme des facteurs de transcription inductibles par un ligand CAR : constitutive androstane receptor PXR : pregnane X receptor PPAR : peroxisome proliferator activated receptor LXR: liver X receptor FXR: Farnesoid X receptor

Intervenants et mécanismes • de l’induction Exemple du Récepteur nucléaire CAR : • Hépatocytes non traités (U) • Traités avec 0,1 mM de phénobarbital (PB) • Traités avec 0,5 mM de picrotoxine (PCX) Induction CYP2B1 par Phenobarbital& picrotoxine => Les 2 ligands induisent l’expression du gène CYP2B selon la même voie.

Intervenants et mécanismes • de l’induction • Stabilisation de la protéine • Protéine AhR (aryl hydrocarbon receptor) liée à divers facteurs cytoplasmiques : HSP90 et AIP (AhR interacting protein). • Fixation du xénobiotique tels que HAP (hydrocarbures aromatiques polycycliques) • Séparation des protéines chaperonnes qui bloquent AhR dans le cytoplasme • Fixation de AhR+xb sur Arnt (Ah receptor nuclear translocator) • Hétérodimère fonctionnant comme facteurs de transcription

Récapitulatif : Régulation de la détoxication et du catabolisme des xénobiotiques par les récepteurs nucléaires PXR, PPAR, CAR et le facteur de transcription AhR.

Conséquences métaboliques • Interactions médicamenteuses • Entre médicaments empruntant la même voie • métabolique • Interactions avec des polluants polluants inducteurs de voies métaboliques utilisées pour l’élimination des médicaments Inducteurs de CYP:

1 Interactions médicamenteuses Diminution de [PA] • phase I activée => élimination activée => effets thérapeutiques diminués(diminution de AUC, CMX) • expl : glucorticoïdes vs oestradiol, PRG ou testostérone (induction du CYP3A4) Phase I (+++) (hydrolases, estérases, CYP…) Principe Actif & Activité thérapeutique Métabolites inactifs (oxydés, hydrolysés,…)

1 Interactions médicamenteuses Augmentation des [métabolites actifs]° • Métabolites toxiques => augmentation toxicité • expl : augmentation de la formation d’époxydes carcinogènes • Métabolites thérapeutiques => augmentation effet thérapeutique • expl : utilisation de prodrogues (érythromycine, fenbendazole, prednisolone) • Attention aux médicaments à faible indice thérapeutique!

2 Interactions avec polluants Absorption de polluants inducteurs • Même schéma que précédemment mais exposition souvent chronique. • Ex : dioxine => ++ métabolites des oestradiols toxiques => cancer du sein dioxine Métabolites carcinogènes AhR CYP1A1 ++ Oestradiols

Conclusion Induction de la phase I : • Processus lent car implique essentiellement une augmentation de la transcription de gènes • Effets positifs : réponse adaptative pour protéger l’organisme (augmentation de la dégradation du xb) MAIS AUSSI • Effets négatifs : diminution de l’activité de médicaments, toxicité liée aux métabolites…

P450 killed the cat. Merci de votre attention

Induction de la phase I & conséquences métaboliques