Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir analgetikai

1. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir analgetikai doc. Edmundas Kaduševičius Kauno Medicinos Universitetas Teorinės ir klinikinės farmakologijos katedra

2. Paracetamolis ir NVNU • Paracetamolis, NVNU ir aspirinas yra pirmojo pasirinkimo vaistai. Dažniausios ir kliniškai reikšmingos NVNU nepageidaujamos reakcijos yra skrandžio ir žarnyno opos, kraujavimas ir perforacija. Fenilbutazonas nerekomenduojamas dėl kraujo čiulpų slopinimo Miorelaksantai • Nėra efektyvesni nei NVNU. Poveikis nesustiprėja, jeigu vartojami kartu su NVNU. Nepageidaujama reakcija mieguistumas pasireiškia 30 proc. ligonių Narkotiniai analgetikai • Skiriamas tik trumpas gydymo kursas dėl nepageidaujamų reakcijų rizikos. 35 proc. ligonių gydymą turi nutraukti Kiti • Geriamieji steroidai, kolchicinas, antidepresantai, antiepileptiniai vaistai

3. Paracetamolis • Paracetamolis yra pirmojo pasirinkimo vaistas dėl palankaus efektyvumo/rizikos santykio. Nepageidaujamos reakcijos yra retos ir daugumoje atvejų nereikšmingos. Paracetamolio deriniai su narkotiniais analgetikais padidina vienkartinių dozių nepageidaujamų reakcijų dažnį OR 1,1 (95% CI 0,8-1,5), kartotinų dozių OR 2,5 (95% CI 1,5-4,2)

4. NVNU • Antrojo pasirinkimo vaistai. • Efektyviai malšina skausmą, bet neturi poveikio grįžimui į darbą ar perėjimui į lėtinį procesą. Skirtingi NVNU skausmą malšina vienodai efektyviai. 15 RKT (n-1490) efktyvumo skirtumų nesurado. Vienas RKT (n-104) nustatė, kad nedidelis funkcijos pagerėjimas buvo nimesulido grupėje palyginus su 600mg ibuprofeno, bet poveikis skausmui nesiskyrė

5. NVNU Efektyvumas • NVNU versus placebo RKT (n-1135) NVNU grupėje bendras pagerėjimas po 1 sav. gydymo OR 2,0 (95% CI 1,35-3,0) ir sumažino poreikį papildomų analgetikų OR 0,64 (95% CI 0,45-0,91) NVNU versus paracetamolis Du RKT (n-93) skirtumų nerado, vienas RKT (n-90) nustatė, kad NVNU buvo efektyvesni

6. NVNU - Nepageidaujamos reakcijos vartojant didesnėmis dozėmis arba vyresnio amžiaus žmonėms yra dažnos (apie 10%) ir kliniškai reikšmingos: skrandžio ir žarnyno opos, kraujavimas ir perforacija. Ulcerogeninis ibuprofeno ir diklofenako poveikis yra mažiausias palyginus su kitais tradiciniais NVNU - OR 1,27 (95% CI 0,91-1,78) palyginus suplacebo

7. Miorelaksantai • Trys (24 RKT, n-1662) sisteminės apžvalgos įrodė, kad miorelaksantai efektyviai malšina skausmą • Skirtingi miorelaksantai (tizanidinas, ciklobenzaprinas, dantrolenas, baklofenas) vienodai efektyviai malšina nugaros skausmą

8. Miorelaksantai • Skiriami tik tais atvejais, kai paracetamolis ar NVNU nėra efektyvūs • Skiriami tik trumpam gydymo kursui dėl nepageidaujamų reakcijų rizikos ir pripratimo • Nepageidaujamos reakcijos: mieguistumas ir galvos svaigimas pasireiškia 70% ligonių, o pripratimas gali atsirasti net po vienos savaitės gydymo kurso. Palyginus su placebo miorelaksantų nepageidaujamų reakcijų reliatyvi rizika 1,50 (95% CI 1,14-1,98), o CNS nepageidaujamų reakcijų RR 2,04 (95% CI 1,23-3,37)

9. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo

10. NVNU vartojimas • Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir paprastieji analgetikai tokie kaip paracetamolis yra dažniausiai vartojama vaistų grupė. Juos kasdien vartoja daugiau negu 1 proc. JAV populiacijos. Per metus šių vaistų sunaudojama už didesnę nei 13 bilijonų JAV dolerių sumą. Jungtinėje Karalystėje daugiau nei 20 milijonų NVNU receptų išrašoma per metus, o JAV nesteroidinių vaistų nuo uždegimo COX – 2 inhibitorių nuo 1999 metų liepos mėn. iki 2000 metų liepos mėnesio buvo išrašyta daugiau nei 100 milijonų receptų IMS Health: IMS Health reports Cox – 2 sales in US surge 137 % in six month period. October 17, 2000.

11. NVNU vartojimas • Ypač daug šių vaistų suvartoja vyresnio amžiaus žmonės. Tarp vyresnių nei 65 metai žmonių, patekusių į ligoninę, 20 proc. ligonių vartojo NVNU Bruks P.M., 1998

12. NVNU klasifikacija • selektyviai slopinantys ciklooksigenazę-1 (mažos aspirino dozės) • neselektyvūs ciklooksigenazės inhibitoriai, t.y. slopinantys abu fermentus beveik vienodai arba daugiau slopinantys ciklooksigenazę-1 (didžioji dauguma tradicinių NVNU - indometacinas, piroksikamas, diklofenakas, naproksenas ir kiti) • reliatyviai slopinantys ciklooksigenazę-2 (meloksikamas, etodolakas) • selektyvūs ciklooksigenazės-2 inhibitoriai (celekoksibas, rofekoksibas ir kiti) Blain H, Jouzeau J.Y., Netter P., 2000

13. NVNU nepageidaujamos reakcijos • NVNU ir paprastieji analgetikai ir saugūs vaistai jeigu vartojami tinkamai. Tačiau kadangi šie vaistai labai dažnai vartojami klinikinėje praktikoje, tai NVNU nepageidaujamos reakcijos sudaro vieną ketvirtadalį visų vaistų nepageidaujamų reakcijų, kurių gydymas per metus kainuoja apie 4 bilijonus JAV dolerių Kendall B.J., Peura D.A., 1993

14. NVNU nepageidaujamos reakcijos • Gastropatijos • Poveikis širdies kraujagyslių sistemai • Hipererginės reakcijos • Hepatotoksinis poveikis • Inkstų pakenkimas

15. NVNUgastropatijos • NVNU sukeltos gastropatijos yra dažniausias nepageidaujamas vaisto poveikis tarp visų vartojamų vaistų grupių. 650 000 hospitalizacijos atvejų ir 165000 mirčių per metus pasaulyje užregistruojama dėl NVNU sukeltų gastropatijų. Šių gastropatijų diagnozavimas, prevencija ir gydymas padidina gydymo NVNU kainą net 40 proc. NVNU sukeltų gastropatijų klinika yra labai įvairi: nuo dispepsijų iki gyvybei pavojingų nepageidaujamų poveikių: opų, perforacijų ir kraujavimų. Nuo 1 iki 4 proc. ligonių vartojančių NVNU išsivysto pavojingi kraujavimai iš žarnyno, kurių gydymas hospitalizuojant vieną ligonį JAV kainuoja iki 15 tūkstančių dolerių • Bannwarth B., 2002

16. NVNUįrodyti gastropatijų rizikos veiksniai • Amžius> 65 metai • Prieš tai buvusi opinė liga • Didelės NVNU dozės • Kelių NVNU paskyrimas • Gydymas NVNU deriniu kartu su kortikosteroidais • Trumpas gydymo kursas (< 3 mėn.) • Sisteminis susirgimas Noble S.H., 2000

17. NVNUgalimi gastropatijų rizikos veiksniai • Reumatoidinis artritas • Moteriška lytis • Alkoholio vartojimas • Rūkymas • Helicobacter pylori infekcija Noble S.H., 2000

18. NVNU gastropatijų reliatyvi rizika Ibuprofenas 1.0 Aspirinas 1.6 Diklofenakas 1.8 Sulindakas 2.1 Naproksenas 2.2 Indomethacinas 2.4 Piroksikamas 3.8 Ketoprofenas 4.2 Azapropazonas 9.2 Brooks M., 1998

19. Figure 5. PPI Prevents Recurrent Ulcer Bleeding in NSAID Users

20. NVNU nepageidaujamos reakcijos širdies ir kraujagyslių sistemai • Pagal Vane J.R. turi būti dinaminė pusiausvyra tarp PGI2 kiekio kraujagyslių endotelio ląstelėse ir TxA2 trombocituose, nes šios vazoaktyviosios medžiagos palaiko hemostazę. Tradiciniai NVNU daugiau slopina COX-1 negu COX-2 fermentą, todėl sumažėja trombocituose TxA2 sintezė trombocituose ir slopinama trombocitų agregacija. Naujieji NVNU COX-2 inhibitoriai labiau slopina COX-2, todėl mažėja PGI2 sintezė ir santykinai didėja TxA2 kiekis, panaikinama pusiausvyra tarp PGI2 ir TxA2 kiekio, todėl didėja trombocitų agregacija • Vane J.R., 2002

22. Figure 3. Rofecoxib: Cardiovascular Data APPROVe APTC Events

23. Figure 4. APC Cancer Trial

24. COX-2 inhibitoriai • Celekoksibas Celebrex • Valdekoksibas Bextra 2005, balandis • Rofekoksibas Vioxx 2004, rugsėjis • Etorikoksibas Arcoxia • Lumirakoksibas Prexige • Parekoksibas Dynastan/Rayzon

25. Europos vaistų agentūros išvados dėl COX-2 inhibitorių • COX-2 inhibitorių draudžiama skirti esant nustatytai išeminei širdies ligai ir/ar smegenų kraujotakos ligai (insultui), sergantiems periferinių kraujagyslių ligomis • Pakartotinai įspėti sveikatos priežiūros specialistus atsargiai skirti COX-2 inhibitorių pacientams, kuriems yra širdies ligų rizikos veiksnių, tokių kaip hipertenzija, hiperlipidemija, diabetas ir rūkymas • Pharmacon, Nr.4 (28), 2005m. rugpjūtis

26. Europos vaistų agentūros išvados dėl COX-2 inhibitorių • Papildyti ir sustiprinti įspėjimus sveikatos priežiūros specialistams bei pacientams dėl padidėjusio jautrumo reakcijų: jos retos, bet sunkios ir kartais mirtinos. Odos reakcijos gali pasireikšti vartojant visus COX-2 inhibitorius. Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė didesnė: daugelyje atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį mėnesį. Pacientams, kurie buvo alergiški ir kitiems vaistiniams preparatams, gresia didesnė sunkių padidėjusių jautrumo reakcijų rizika Pharmacon, Nr.4 (28), 2005m. rugpjūtis

27. Europos vaistų agentūra papildo informaciją apie NVNU • Ketoprofeno nauda nusveria riziką, jeigu paros dozė neviršija 200mg • Ketorolako nauda nusveria riziką, jeigu gydymas taikomas pagal patvirtintas indikacijas trumpą laiką • Piroksikamas virškinamajam traktui saugumo požiūriu nėra toks palankus, kaip kiti neselektyvūs NVNU, taip pat didina riziką odos reakcijoms atsirasti • Nimesulidas – paros dozės ne didesnės kaip 200mg, gydymo trukmė kaip galima trumpesnė, ne daugiau 15 dienų, negalima skirti esant kepenų pažeidimams • Farmakologinis budrumas, Nr.3 (33), 2006 m. spalis

28. Table. A Clinician's Guide to Balancing GI and CV Risk in 2005

29. Recommendations for Prescribing NSAIDs in the Primary Care Setting • Specific key clinical recommendations for practice, and their accompanying level of evidence rating, are as follows: • Physicians should consider prescribing PPIs, double-dose histamine H2 blockers, or misoprostol with NSAIDs for persons who must take NSAIDs, although they have had an NSAID-associated ulcer. Celecoxib may also be used alone in these patients, but this drug should be avoided in patients at increased risk for myocardial infarction. Women who might become pregnant should not take misoprostol (level of evidence, C). Two systematic reviews describe the use of NSAIDs in this setting for the prevention of endoscopic ulcers. • For prevention of acute renal failure, NSAIDs should be avoided whenever possible in patients with preexisting kidney disease, congestive heart failure, or cirrhosis (level of evidence, C, based on a literature review and a summary of consensus guidelines). • For patients at risk for renal failure, and in those taking angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers, physicians should consider monitoring serum creatinine levels after prescribing treatment with NSAIDs (level of evidence, C, based on a summary of consensus guidelines). • In patients taking anticoagulants, NSAIDs and aspirin should be avoided if possible. An increase in international normalized ratio (INR) should be expected if concurrent use of NSAIDs and anticoagulants is required. These patients should have appropriate INR monitoring, dosage adjustments of warfarin, and GI prophylaxis (level of evidence, C, based on a systematic review). • In breast-feeding women, ibuprofen, indomethacin, and naproxen can be safely used (level of evidence, C, based on a consensus guideline).

30. Fiksuoti analgetikų deriniai • Paracetamolis 300mg+ kofeinas -50mg • Paracetamolis 500-1000mg + kodeinas 10-60mg, • Paracetamolis 650mg + dekstropropoksifenas 32,5-37mg • Paracetamolis 325mg + tramadolis 37,5mg

31. NVNU ir paracetamolio deriniai viršutinių kvėpavimo takų infekcijoms gydyti • Paracetamolis + antihistamininiai preparatai • Paracetamolis + pseudoefedrinas • Paracetamolis + dekstrometorfanas

32. Paracetamolio perdozavimas • Single or repeated doses totalling as little as 10–15 g (20–30 tablets) or 150 mg/kg of paracetamol taken within 24 hours may cause severe hepatocellular necrosis and, much less frequently, renal tubular necrosis. Patients at high-risk of liver damage, including those taking enzyme-inducing drugs or who are malnourished (see below), may develop liver toxicity with as little as 75 mg/kg of paracetamol (equivalent to approx. 5 g (10 tablets) in a 70-kg patient) taken within 24 hours. Nausea and vomiting, the only early features of poisoning, usually settle within 24 hours. Persistence beyond this time, often associated with the onset of right subcostal pain and tenderness, usually indicates development of hepatic necrosis. Liver damage is maximal 3–4 days after ingestion and may lead to encephalopathy, haemorrhage, hypoglycaemia, cerebral oedema, and death.

33. Paracetamolio perdozavimas • Therefore, despite a lack of significant early symptoms, patients who have taken an overdose of paracetamol should be transferred to hospital urgently. • Administration of activated charcoal should be considered if paracetamol in excess of 150 mg/kg or 12 g, whichever is the smaller (or in excess of 75 mg/kg for those considered to be at high risk, see below), is thought to have been ingested within the previous hour.

34. Paracetamolio perdozavimas Acetylcysteine protects the liver if infused within 24 hours of ingesting paracetamol. It is most effective if given within 8 hours of ingestion, after which effectiveness declines sharply; if more than 24 hours have elapsed advice should be sought either from the National Poisons Information Service or from a liver unit on the management of serious liver damage. Giving acetylcysteine by mouth [unlicensed route] is an alternative if intravenous access is not possible—contact the National Poisons Information service for advice. In remote areas, methionine by mouth is an alternative only if acetylcysteine cannot be given promptly. Once the patient reaches hospital the need to continue treatment with the antidote will be assessed from the plasma-paracetamol concentration (related to the time from ingestion).

35. Patients at high-risk of liver damage include those: • taking liver enzyme-inducing drugs (e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifampicin, alcohol, and St John’s wort); • who are malnourished (e.g. in anorexia, cystic fibrosis, in alcoholism, or those who are HIV-positive); • who have not eaten for a few days.