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Chap 11 抗生素类药物分析

Chap 11 抗生素类药物分析. 【 大纲要求 】. 1 、掌握 β - 内酰胺类的鉴别和高效液相色谱法等含量测定方法。 2 、掌握氨基糖苷类抗生素的鉴别试验，庆大霉素 C 组分的检查方法。 3 、掌握四环素类抗生素的鉴别试验和特殊杂质的检查方法。 4 、熟悉本类药物的化学结构与分析方法的关系。 5 、了解抗生素类药物中高分子杂质的控制方法。. 抗生素的概念及特点. 是指“在低浓度情况下对某些生物的生命活动有特异性抑制作用一类化学物质的总称”. 低化学纯度－ 同系物多、异构体多、降解物多. ◆. 活性组分的变异性－ 生产过程中条件的变化. ◆.

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Chap 11 抗生素类药物分析

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  1. Chap 11 抗生素类药物分析

  2. 【大纲要求】 1、掌握β-内酰胺类的鉴别和高效液相色谱法等含量测定方法。 2、掌握氨基糖苷类抗生素的鉴别试验，庆大霉素C组分的检查方法。 3、掌握四环素类抗生素的鉴别试验和特殊杂质的检查方法。 4、熟悉本类药物的化学结构与分析方法的关系。 5、了解抗生素类药物中高分子杂质的控制方法。

  3. 抗生素的概念及特点 是指“在低浓度情况下对某些生物的生命活动有特异性抑制作用一类化学物质的总称” 低化学纯度－同系物多、异构体多、降解物多 ◆ 活性组分的变异性－生产过程中条件的变化 ◆ 不稳定性－不稳定性结构 ◆

  4. Quality Analysis/Quality Control-QA/QC ㈠ Identification 1、显色反应－特殊基团的反应 2、光谱法－特征吸收 3、色谱法－保留行为 4、生物学方法－抗菌能力

  5. Investigation ㈡ 1、常规检查－水份、酸碱度等 2、有机和无机杂质检查 3、异常物质的检查－异常毒性、热原等 4、其他检查－其他共存组分

  6. ㈢ (Potency) Determination Potency:是指每ml或每mg中含有某种抗生素有效成分的多少－u/μg 1、微生物检定法 稀释法 比浊法 管碟琼脂扩散法－抑菌圈 方法 是以抗生素对微生物的杀伤或抑制程度为指标来判断效价的一种方法

  7. 灵敏度高、需用量少 适用范围广－纯品、不纯品、已知的和新的 可一次测定同类型抗生素的总效价－无需分离纯化 与临床的应用要求一致 操作繁琐、费时费力 误差较大 优点 是结构复杂和多组分抗生素效价测定的首先方法

  8. 2、物理化学法 HPLC LC-MS UV 容量法 准确可靠、专属性高、操作简单、省时、样品用量少 仪器分析方法 1、对结构已知或提纯的抗生素 2、需要标准品对照

  9. β－内酰胺类抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类抗生素 大环内酯类抗生素 多烯大环类抗生素－制菌霉素、两性霉素 多肽类抗生素－放线菌素、多黏菌素 苯烃胺类抗生素－氯霉素 抗生素的分类

  10. β-内酰胺类抗生素 氢化噻唑环 结构及分类 6-APA 氢化噻嗪环 7-ACA

  11. 青霉素 （青霉素钾、钠）

  12. 氨苄西林（氨苄青霉素）

  13. 阿莫西林（羟氨苄青霉素）

  14. 普鲁卡因青霉素

  15. 头孢氨苄

  16. 头孢羟氨苄

  17. R-取代基 药品名 青霉素钾 阿膜西林 氨苄西林 苯唑西林

  18. ㈡ 理化性质 1、酸性与溶解性 2、旋光性 3、紫外吸收特性 4、不稳定性

  19. Na 结构特点与性质 酸性 易溶于水 （一）羧基 与碱金属(Na+、K+)成盐

  20. 普鲁卡因青霉素 难溶于水 与有机碱(普鲁卡因)成盐

  21. 旋光性 青霉素类 C3 C5 C6 （二）手性C 头孢菌素类C6 C7 ﹡ ﹡ ﹡ ﹡ ﹡

  22. 头孢菌素类 母核有共轭体系 UV 青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基 （三）共轭体系

  23. 四元环张力大 不稳定性因素 （四）β–内酰胺环 酰胺键易水解 干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定

  24. 降解失效 某些氧化剂 酸、碱、青霉素酶 青霉素类 （某些金属离子） （温度）

  25. 青霉素的降解途径 与含水量和纯度密切相关

  26. 青霉素的降解产物 青霉噻唑酸－青霉素酶 青霉酸－强酸性环境 青霉烯酸－弱酸性环境 青霉醛－强酸性-加热 青霉胺－强酸性-加热/青霉素酶-重金属 降解产物

  27. ㈢鉴别反应 ⑴显色反应 羟肟酸铁反应

  28. 茚三酮 -氨基  α-氨基 2. 茚三酮反应 蓝紫色

  29. 碱性酒石酸铜 - 内酰胺类 （开环分解） 3. 双缩脲反应 似肽键 紫

  30. 4. 与重氮苯磺酸反应 头孢哌酮 酚羟基 重氮苯磺酸 - - C H OH 橙黄色 6 5 （偶合）

  31. 焰色→鲜黄色 + 醋酸氧铀锌→↓黄 Na+ 焰色→紫色 + 0.1%四苯硼钠+ Ac→↓白 K+ （二）各种盐的反应 1. K+、Na+的火焰反应

  32. 青霉素钾 + H 緘 青霉素 白 青霉素钠 2. 沉淀反应（青霉素盐） 遇酸→↓ 在过量HCl或 有机溶剂中溶解

  33. 芳伯氨基 3. 重氮化 - 偶合反应 重氮化-偶合反应

  34. 光谱法 （三） UV法 1、 头孢氨苄 λmax = 262nm 青霉素V钠 A280nm/A264nm = 1.30～1.50 Cu2+ 样品、分解产物

  35. 分子重排 pH3.8

  36. 2、 IR法 以阿莫西林为例 3180cm-1 N-H 1250cm-1 C-O β–内酰胺 C=O 1780cm-1 3470cm-1 O-H 1690cm-1 仲酰胺C=O

  37. 色谱法 （四） TLC法 HPLC法 1、 2、 对照品对照法

  38. 三、杂质检查 药物检查项目检查方法头孢他啶 聚合物 HPLC法 头孢曲松钠 头孢哌酮钠 头孢噻肟钠 头孢呋辛酯 有关物质和异构体 HPLC法 头孢氨苄 有关物质 反相TLC法 青霉素钾（钠） 吸收度 紫外分光光度法

  39. 1.头孢他啶聚合物的测定 固定相：葡聚糖凝胶G-10（ 40~120µm ） 流动相A：3.5%硫酸铵的0.01mol/L磷酸盐缓冲液 流动相B：0.01%十二烷基硫酸钠 对照品溶液：头孢他啶对照品 100µg/ml

  40. 1）系统适用性试验：理论塔板数和拖尾因子用1mg/ml蓝色葡聚糖2000、流动相A测定；重复性用对照品溶液、流动相B测定。N不低于900，拖尾因子0.75~1.5，峰面积的RSD应小于5.0%2）测定方法 进样供试液，用流动相A；进样对照液，用流动相B。以外标法计算，含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得超过0.3%。

  41. 2.头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查 固定相：ODS流动相：0.2mol/L磷酸二氢铵-甲醇（62:38） 1）头孢呋辛酯Δ2-异构体的制备：头孢呋辛酯对 照品+流动相 头孢呋辛酯Δ2-异构体。2）系统适用性试验：各异构体之间的R>1.5，以 头孢呋辛酯A异构体计算n>1500。

  42. 3）异构体： 相对保留时间 1--被测物 2--标准物 异构体 相对保留时间 判断 B异构体 0.85 供试液谱图中A异构体的峰面积 A异构体 1.0 与A、B异构体峰面积和之比应 为0.48~0.55。 异构体B 异构体A 头孢呋辛

  43. 3.头孢氨苄中有关物质的检查-反相TLC法固定相：活化后的硅胶G板置5%（V/V）正十四 烷的正己烷溶液中，展至顶部，凉干 展开剂：0.1mol/L枸橼酸-0.2mol/L磷酸氢二 钠-丙酮（120：80：3） 供试液：本品 50mg/ml 对照液（1）：本品 0.5 mg/ml对照液（2）：α-苯甘氨酸 0.5 mg/ml对照液（3）：7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸 0.5 mg/ml

  44. 结果判断：供试液如显杂质斑点，与对照液（2）（3）位置相同上所的斑点比较，其颜色不得更深；如显其他杂质斑 点，与对照液（1）所显的主斑点比较，其颜色不得更深。

  45. 4.青霉素钠（钾）的吸收度检查： 供试液 1.80mg/ml， 结果判断：A280不得大于0.10

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