第 22 章 动脉粥样硬化的临床用药 p 274 秦大莲 Department of pharmacology

1. 第22章 动脉粥样硬化的临床用药p274 秦大莲 Department of pharmacology

2. 调节血脂药 扩张血管药 抗血小板药 Brief description • 概述（了解） • 概念 • AS的形成过程 • 治疗AS常用药物（掌握） • 抗AS药的新趋向（了解）

3. A 危险因素 AS 一、动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)概念 冠心病、心肌梗死 间歇性跛行 脑血栓、脑梗死

4. ㈠危险因素 • 传统危险因素 • 血脂代谢障碍 • 高血压 • 糖尿病 • 肥胖 • 非传统的危险因素 • 高同型半胱氨酸血症 • 雌激素减少 • 慢性感染 • 内分泌平衡失调

5. 胆固醇酯（ CE） 游离胆固醇（FC） TC + 载脂蛋白（apolipoprotein,Apo CM VLDL LDL HDL 按脂蛋白密度高低 脂蛋白 1、血脂 甘油三酯（triglyceride ,TG） 胆固醇（cholesterol ,Ch） 磷脂（phosphatide,PHL） 游离脂肪酸(free fatty acid,FAA) 特点：不溶于水 （溶于血浆运输和代谢）

6. Apo ⒈种类——二十余种 临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种) Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48 Apo-CII、Apo-CⅢ、Apo-E、Apo-H、Apo-J和Apo (a) ⒉主要功能 ⑴提供脂蛋白结构，转运脂类物质 ⑵活化相关的酶 ⑶与细胞膜受体结合

7. Apo-AI Apo-AII Apo-B48 Apo-AI Apo-AII TG CE CE CM HDL Apo-B100 Apo-CII Apo-E TG TC Apo-B100 Apo-E CH LDL VLDL

8. 激活 抑制 ApoA-Ⅰ ApoA -Ⅱ LCAT CE HDL中的CH 抑制 激活 LpL Apo C -Ⅲ Apo C-Ⅱ 水解 VLDL中的TG 催化

9. 与细胞膜受体结合——作为脂蛋白受体的识别标记与细胞膜受体结合——作为脂蛋白受体的识别标记 ApoB100、 ApoE识别——LDL-R ApoA-Ⅰ识别—— HDL-R

11. 2、脂蛋白代谢 高脂蛋白血症 ↓ AS ↓ 心血管疾病 (冠心病) ⑴脂蛋白的正常代谢 ⑵脂蛋白的代谢失常

12. A-Ⅰ C-Ⅱ 形成HDL （+） 加入肝 Ch库 缺陷 CM↑ (－) LDL-R 合成、 表达 LDL-C 代谢↓ 家族性高乳糜微粒血症（Ⅰa） 高Ch血症（Ⅱa） ①外源性CM代谢 Ch↑

13. 异常脂蛋 白血症 apoC磷酯Ch HDL TG LPL VLDL肝内 VLDL 肝外 IDL FAA 异常 储存脂肪 心肌、骨骼肌氧化 IDL上APOE异常 IDL 干扰IDL与R结合 β-VLDL 50% HTGL 50% ＋R 血内潴留 带入肝cell LDL ②VLDL的代谢 Ⅲ型高脂蛋白血症/β型脂蛋白血症

14. HDL Ⅲ型高脂蛋白血症 × apoC磷酯Ch （－） 异常脂蛋白血症(Ⅲ) ＋CM↑ TG↑↑ 家族性高TG血症（Ⅳ） ②内源性VLDL的代谢 混合型高TG血症（Ⅴ）

15. 2/3内吞 入cell R(再循环) Ch 氨基酸 1/3 LDL LPL ＋清道夫R 结构变异 清除 R异常 LDL-R不能 进入细胞 不能清除Ch 家族性高Ch血症（Ⅱa） ③LDL的代谢 LDL+R→ LDL-R

16. R缺陷 VLDL生成↑ 复合性高脂蛋白血症（Ⅱb） 变异 结构变异 R异常 家族性高脂蛋白a血症 家族性高Ch血症（Ⅱa） ③LDL的代谢

17. LDL R合成↓ 经HMG-CoA还原酶合成Ch↓ Ch清除↓ • 肝内Free Ch升高 维持血内胆固醇水平 • 注意： • 年龄↑→ LDL R合成↓→血内LDL-C↑ • 老年人易发生高胆固醇血症 • 某些激素(雌激素/甲状腺激素)→LDL R↑ • 有利于胆固醇水平降低

18. VLDLLDL IDL CETP HDL (血液内) ＋R(肝) 70%将CE转移至 （10%） R从HDL夺取ChE HDL颗粒(不含ChE ) 清除 ChE-R R将ChE输送至肝细胞 排入胆汁/生成胆汁酸 释放入血 Ch排出 ④HDL的代谢 逆向转运Ch（外周→肝） 当血内HDL↑→ Ch排除↑

19. ④HDL的代谢 10%+肝上R 70% LCAT CM VLDL代谢

20. （+） 烟酸

21. 高CM 血症 AS→冠心病 脂蛋白的代谢失常 HDL↓ CM↑ VLDL↑ IDL↑ LDL↑ 家族性高Lp(a)血症 Ⅲ型高脂蛋白血症 家族性高Ch血症 混合型高TG血症 家族性高TG血症 Ⅱb 高脂血症 ?

22. 高脂蛋白血症的分型及其特征 类型 临床名称 主要缺陷 脂蛋白 血脂 Ⅰ 家族性高CM血症 LPL、ApoC-Ⅱ CM↑ TC↑ TG Ⅱa 家族性高TC血症 LDL-R LDL↑ TC Ⅱb 复合性高脂血症 LDL-R缺陷 LDL↑ TC TG VLDL生成↑ VLDL↑ Ⅲ 家族性高脂血症 Apo-E IDL↑ TC TG Ⅳ 家族性高TG血症 LPL活性↓ VLDL↑ TG Ⅴ 混合性高TG血症 LPL活性(－) CM↑ TC↑TG LPL缺陷 VLDL↑ Ⅵ 家族性高Lp(a)血症 HDL↓

23. 危险因素 损伤血管内皮 炎症反应 清道夫R ＋ Ox-LDL MC进入内皮下 MC向VEC粘附 MФ→泡沫cell 沉积于内膜下间隙 Cytokine AS 脂肪条纹 促生长因子 胶原合成酶 二、AS形成过程 MФ PL 内皮cell MФ 以Ch为核心的脂纹 血管平滑肌cell

24. 脂蛋白的种类与炎症的关系 LDL HDL VLDL、IDL、 apoB apoE apoA-I apoA-II apoE > 30 nm 20–22 nm 9–15 nm 强效的致炎物质 强效的抗炎物质 实质: AS是一种慢性炎症反应。

25. 主要降低LDL 和TC 主要降低VLDL及 TG 促进LDL清除(抗氧化剂) 三、抗动脉粥样硬化的药物 • 调节脂蛋白的药物 • 抗血小板药 • 扩张血管药

26. 考来烯胺（ cholestyramine， 消胆胺、降胆敏） 考来替泊（ colestipol，降胆宁）等 一、主要降低TC和LDL的药物 ——胆汁酸螯合剂 (胆汁酸结合树脂) ㈠抑制小肠吸收胆固醇的药物 【治疗AS的机制】（见图） 考来烯胺+胆汁酸→胆汁酸重吸收↓→肝内Ch转化↑ →肝内Ch↓ →LDLR活性↑→LDL-Ch经受体 进入肝细胞 ↑→血浆 TC和 LDL –Ch降低

27. Ac-CoA HMG-CoA HMG-CoA还原酶 MVA 胆固醇 分解 树脂类 7α羟化酶 活性 经胆道 胆汁酸 胆汁酸 门静脉 螯合剂 ＋ ×

29. 主要用途 治疗 Ⅱa型高脂蛋白血症家族性高TC血症） • LDL-R缺陷→LDL↑、TC → VLDL↑ LDL↑ TG TC • LDL-R缺陷 • VLDL生成↑ Ⅱb型高脂蛋白血症 （复合性高脂蛋白血症） 治疗 （与降TG、VLDL的药物联合) • 【作用特点】 • LDL-R↑→ LDL↓(25%) → ↓TC(20%) ，量效关系明显 • 对VLDL 和TG影响小 • 对HDL无影响 【临床应用】

30. 【评价】 • 多适合LDL升高者 （如家族性/多基因高胆固症血症） • 与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。 • 【不良反应】 • 胃肠道反应 由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的 刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、 消化不良、便秘等（一般2week内可消失）。 • 可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致）

31. ㈡抑制Ch合成的药物 HMG-CoA还原酶抑制剂 ----新药（TC、LDL） 【药物发展史】 1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 　　 他汀类 洛伐他汀(Lovastatin)　　　　　　辛伐他汀(simvastatin)　　　　　　普伐他汀(pravastatin)　　　　　　氟伐他汀(fluvastatin)　　　　　　阿伐他汀(atorvastatin

32. 他汀类 扩血管 竞争性（－） 减轻或逆转增厚的血管壁 HMG-CoA还原酶 肝内ApoB-100合成 (－) Ch合成↓ 减轻AS过程的炎性反应 促进LDL受体的转录 VLDL合成↓ 稳定或缩小AS斑块 肝cell表面LDL-R↑ LDL向肝内转移↑ TG↓ IDL↓ LDL↓ 抑制PL聚集和提高纤溶活性 LDL↓、Ch ↓ VLDL代谢加速→ VLDL↓ 【治疗AS的机制】 调节血脂（见图）和非调脂机制

33. 注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同→ 各药的调脂作用亦有差异。 2.非调血脂机制 改善血管内皮功能，提高血管内 皮对扩血管物质的反应性 ⑴扩血管 ⑵减轻或逆转增厚的血管壁 ⑶稳定或缩小AS斑块 ⑷减轻AS过程的炎性反应 ⑸抑制PL聚集和提高纤溶活性。 抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡 减少动脉壁巨噬细胞及 泡沫细胞的形成 • 降低血浆C反应蛋白 • 抑制单核-巨噬细胞的 粘附和分泌功能

34. HDL↑ 代谢加速 ApoB-100↓

35. 【降脂作用特点】 • LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓强 • LDL↓ VLDL ↓→TG ↓ TC↓ LDL↓IDL↓→ TG ↓ TC↓ • HDL↑（VLDL代谢↑） → TC↓ 有剂量依赖性 弱 治疗 降低TC、TG 【临床应用】 • 杂合子家族性/非家族性Ⅱa、Ⅱb高Ch血症 • Apo-E缺陷→IDL↑→TG↑↑TC↑↑ Ⅲ型高脂蛋白血症 • Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症

36. 【不良反应】 ⒈副作用很少，偶见胃肠道反应。 ⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。 ⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）↑, 停药 2～3个月可恢复。 ⒋＜1%发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶(CK↑，CK升高是RL的标志) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚 至死亡。 注意 ①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 ②定期查CK↑） ③不宜与贝特类(肌痛、尿素氮↑转氨酶↑)合用

37. 拜斯亭事件 2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。

38. 二、主要降低TG及VLDL的药物 （一）烟酸（ nicotinic acid，VitB3） 【机制】（见图） • 减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和 分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。 • 通过脂蛋白酶途径增加VLDL的清除率，引起TG↓ • 不影响胆汁酸的产生(在一定程度上可↓Ch)。 • 引起HDL分解减少→HDL和ApoAⅠ↑ • 降低血浆Lp（a）浓度→血液内纤维蛋白原↓→动 脉硬化和血栓↓ • 抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制PL的聚集和扩血管

39. IDL↓LDL↓ （－）脂肪酶 烟酸 食物脂肪 合成脂肪 肝 糖→脂肪→VLDL产生和分泌 小肠脂肪 ↓ CM VLDL FAA CM 脂肪细胞 合成、储存、动员脂肪 心、肌、肾

40. HDL↑ 抑制LDL变异 (＋) 烟酸 Lp（a）↓ 加快 清除↑

41. 烟 酸 （－） （＋） 脂肪酶 ↓ FAA ↓ ↓ VLDL产生分泌↓ ↓ IDL↓ LDL↓ LPL ↓ VLDL 清除↑ ↓ TG↓ 降低血浆 Lp（a） ↓（+） 纤溶酶原 活化↑ ↓ AS 血栓↓ 不影响胆汁酸的产生 TXA2 PGI2 抑制 PL聚集 扩血管 ↓Ch HDL↑ ApoAⅠ↑

42. Ⅱa Ⅱb Ⅳ、Ⅴ Ⅲ Ⅵ型 【降脂特点】 ①VLDL↓→TG↓、Ch↓ ② IDL↓→ TG↓、Ch↓ ③ LDL↓→ Ch↓慢而弱 ④ HDL↑ → Ch↓ ⑤↓Lp(a) 【临床应用】 广谱，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血症均有效。 LDL↓ 、Ch↓ ↓TG ↓VLDL IDL↓ 、TG↓、Ch↓ ↑HDL ↓Lp(a)

43. 低血压（与抗血压药合用症状加重） 皮肤潮红和瘙痒 缓解烟酸所致血管扩张 延长烟酸t ½ 防止烟酸所致高尿酸血症 烟酸+阿司匹林 【不良反应】治疗量明显副作用 1.血管扩张 ↑ (PGI2↑) 与阿司匹林配伍（小剂量） 2.胃肠反应甚至胃溃疡 3.肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受 目前不推荐在糖尿病患者中使用烟酸。

44. 但最近研究发现： • 调脂剂量的烟酸可安全用于糖尿病患者 • 替代治疗 ①糖尿病患者不能耐受他汀类或贝特类 ②他汀类或贝特类不足以纠正的高TG血症或HDL-C↓ 注意：治疗期间应仔细监测血糖，如果血糖状况不 佳，应当调整剂量或者中断用药。此外，本研究既未测定血浆胰岛素亦未常规评估胰岛素抵抗 4.心律失常

45. ㈡贝特类 【药物】 氯贝丁酯（clofibrate）易出现肝胆系统并发症， 且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的贝特类 非诺贝特（fenofibrate） 苯扎贝特（bezafibrate） 吉非贝齐（gemfibrozil） 环丙贝特（ciprofibrate）

46. 【机制】 调脂机制和非调脂机制 ⒈调脂机制(见示意图) 调节LPL、ApoCⅢ、 ApoAⅠ基因表达→ ↓ApoCⅢ、↑ LPL和ApoAⅠ的生成 ⑴增强LPL活性→加速CM、VLDL的分解 ⑵增加HDL的合成，促进Ch转运 ⑶促进LDL颗粒的清除 ⑷抑制Ac-CoA羧化酶→FAA从脂肪组织进入肝合成 TG↓、VLDL↓ ⑸改变Ch转换蛋白活性→LDL-C和TG含量改变 →LDL-R的亲和力也随之改变→LDL降低 ⑹Ch合成↓→LDL R表达增强→R对血浆内LDL的胞 吞作用增强

47. 贝特类 (+) (－) 调节ApoC-Ⅲ基因表达 LPL ↑HDL合成 Ac-CoA 羧化酶 Ch 合成 Ch-Pr活性 改变 ＋ VLDL TG 水解↑ ↓HDL消除 LDLR 表达↑ FAA↓ Ch,TG含量改变 降低ApoC-Ⅲ转录 肝VLDL TG合成 HDL↑ R对 LDL 胞吞 作用 LDLR亲和力改变 VLDL↓ Ch↓ ↑LPL apoAⅠ TG↓ 激活LCAT、识别HDL-R LDL↓ Ch↓

48. 治疗 血栓溶解 AS ⒉非调脂机制 ⑴降低某些凝血因子的活性 ⑵ 减少纤溶酶原激活物抑制 剂（PAI-1）的产生。 ⑶多数药物可降低血小板的 反应性和聚集性 • 【作用特点】 • VLDL分解↑合成↓→ VLDL↓↓→ TG ↓↓、TC↓ • VLDL↓→IDL↓ LDL↓ • LDL-R表达↑亲和力↑→LDL↓→ TC↓ • HDL↑→ TC↓

49. 首选 ApoE2缺陷的纯合子高脂血症（Ⅲ型） 有胰腺炎可能的中度到重度高TG血症 • 【临床应用】 • Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症， • 尤其是VLDL↑TG↑，同时HDL↓的脂蛋白异常 吉非贝特 非诺贝特 环丙贝特： Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症 苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。

50. 【不良反应】 ⒈胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。 ⒉乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。 ⒊偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复。 ⒋氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、、 心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。 注意：①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。 ②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率） ③避免与口服抗凝药合用（增强其抗凝活性→出血倾向）