Temo

1. Temo

2. Introdução • Temos duas isoformas da ciclooxigenase: COX-1 e COX-2; • Ambas catalisam a produção de prostaglandinas; • COX-2 está relacionada com a formação de carcinógenos, promoção de tumores, inibição da apoptose, desenvolvimento de angiogênes e processo de metástase; • Estudos in vitro demonstraram que inibidores de COX podem atuar na prevenção de tumores, além de ter uma influência benéfica na diminuição do crescimento e desenvolvimento de neoplasias malignas;

3. Objetivo Discutir o possível papel da COX-2 como um alvo para o desenvolvimento de drogas antineoplásicas

4. Ciclooxigenase • As duas isoformas regulam a síntese de prostanóides; • A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos normais; • A COX-2 é indetectável na maioria dos tecidos (exceto no SNC, rins e vesículas seminais); • Mais recentemente foi identificada uma terceira isoforma COX-3, a qual age na febre e em processos de dor;

5. Ciclooxigenase

6. Ciclooxigenase

7. Inibição de COX por drogas antiiflamatórias não-esteroidais • Duas classes de AINES são bem conhecidas: • AINES clássicos: inibidores de COX-1 e COX-2, com efeito predominante em COX-1; • Inibidores seletivos de COX-2; • Sabe-se que cerca de 1% dos usuários crônicos de AINES desenvolvem úlceras gástricas ou complicações gastrointestinais;

8. Carcinogênese • Iniciação • Carcinógeno reage com o DNA para induzir uma mutação; • Envolve: Metabolismo do carcinógeno, reparo do DNA e proliferação celular; • É irreversível, mas uma célula iniciada não é e não necessariamente será uma célula cancerosa;

9. Carcinogênese 2) Promoção • Proliferação das células iniciadas para formarem lesões benignas que podem regredir ou adquirir mutações adicionais para se tornarem neoplasmas malignos;

10. Carcinogênese 3) Progressão • O tumor adquire a abilidade para invadir e estabelecer metástases; • Caracterizada pela instabilidade cromosômica e mutações em oncogenes e genes supressores de tumor; • As mutações podem refletir a seleção de células adaptadas para o crescimento neoplásico e podem aumentar a instabilidade cromossômica;

12. Como a COX contribui para o câncer • Ativação de carcinógenos • A atividade peroxidase da COX converte pró-carcinógenos em carcinógenos; • Xenobióticos podem ser co-oxidado em agentes mutagênicos pela atividade da peroxidase da COX; • O metabolismo do AA produz agentes mutagênicos;

13. Como a COX contribui para o câncer • Iniciação do tumor Liu et al. Foram os primeiros a descrever a tumorigênese induzida pela alta expressão de COX-2: Hiperplasia e carcinoma da glândula mamária estavam associados a uma alta expressão de COX-2 e com aumento dos níveis de PG E2; → Promoção do tumor: • Oshima et al. Descreveram uma redução no número e no tamanho dos pólipos no cólon de ratos cruzados com ratos cujo gene Pgst2 inativado; • Este efeito maior nos ratos homozigotos;

14. Como a COX contribui para o câncer • A concentração de PG E2 é aumentada em células com altas expressões de COX-2; • A inativação dos receptores PG E2 reproduz os efeitos da inativação da COX-2; • PG E2 pode promover a carcinogênese, invasão, metástase e angiogênese do tumor; • Expor células de câncer de cólon, as quais expressam COX-2 ao PG E2 de promove o aumento de suas colônias;

15. PG E2 e seus efeitos

16. Como a COX contribui para o câncer • Ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) através da ação de PG E2; • EGFR é reconhecido como uma alvo terapêutico no câncer e inibidores de EGFR têm sido desenvolvidos; • O mecanismo de indução ou promoção do crescimento do tumor e inibição da apoptose da COX-2 (ou PG E2) e EGFR são comuns ou agem em sinergia;

17. Como a COX contribui para o câncer • Apoptose • A evolução do tamanho do tumor depende do equilíbrio entre fatores pró e anti-apoptóticos; • Estudos têm demonstrado uma correlação entre a expressão de COX-2 e inibição da apoptose. • Exemplo: Induzidas a expressar COX-2 Mostraram um aumento da Bcl-2 e resistência a apoptose

18. Como a COX contribui para o câncer • Apoptose • Além disso, houve um aumento da apoptose no carcinoma de cólon humano após a exposição de um inibidor seletivo da COX-2; • Em células pré-expostas a PGE2 in vitro observa-se um aumento de quatro a cinco vezes nos níveis de Bcl-2; • Estes dados mostram uma relação entre a expressão da COX-2 e a inibição da apoptose;

19. Como a COX contribui para o câncer • Angiogênese • O crescimento de tumores e a ocorrência de metástase dependem da formação de novos vasos sangüíneos; • Células tumorais produzem dezenas de fatores que garantem a formação de novos vasos sangüíneos, como: VEGF,bFGF, PDGF; • Evidências recentes revelam o papel da COX na angiogênese: - Estudo 1: Elevadas expressões de COX-2 em células de cólon aumentaram a produção de fatores de crescimento vascular; - Estudo 2: enxertos de carcinoma de pulmão foram implantados em camundongos portadores de mutações inativadoras do gene Pgst → redução no tamanho do tumor que foi relacionado com os níveis mais baixos de VEGF e menor densidade vascular;

20. Como a COX contribui para o câncer • Angiogênese • Esses dados indicam que a COX-2 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do câncer através de mecanismos de estimulação do crescimento de células tumorais e neovascularização;

21. Como a COX contribui para o câncer • Invasão e Metástase • Uma questão importante na progressão de tumores é a capacidade das células de invasão e de atingir outros tecidos; • As metaloproteínas degradam matriz e permitem a ocorrência de metástase; • Demonstrou-se que a COX-2 induz a expressão MMP em células tumorais favorecendo a metástase;

22. Como a COX contribui para o câncer • Invasão e Metástase • Fernandez et al. descreveu que a inibição da COX-2 em linhagem de células humanas de tumor de próstata resultou em uma diminuição da secreção de MMP; • Além disso, existe uma relação entre alterações das propriedades de adesão das células tumorais e a superexpressão de COX-2; • Inibidores COX-2 específicos suprimiram o potencial metastático de linhagens de células altamente metastática transferidas para camundongos;

23. Como a COX contribui para o câncer

24. Expressão de COX-2 em tumores sólidos e em lesões pré-malignas • Uma superexpressão de COX-2 tem sido observada no câncer de cólon e em vários tipos de outros tumores epiteliais; • Exceção: Estudos relataram uma fraca expressão de COX-2 no câncer de mama e de próstata; • Além disso, observa-se um aumento na expressão de COX-2 em lesão pré-malignas e em lesões neoplásicas. Ex: Epitélio de Barrett e na metaplasia gástrica; • Superexpressão de COX-2 como um evento precoce na carcinogênese; • Citocinas inflamatórias induz a expressão da COX-2;

25. Inibidores de COX na prevenção do câncer • Observações clínicas demonstraram que os AINES podem reduzir o risco de câncer de cólon em pessoas que tomavam aspirina ou outros AINES durante um longo período para outros fins; • Inibidores de COX reduziram o número e o tamanho dos pólipos de cólon em pacientes com FAP;

26. Inibidores de COX na prevenção do câncer • Um estudo com 41 pacientes jovens com FAP, genotipicamente afetado, mas não fenotipicamente, foram tratados com sulindaco (75 ou 150 mg) ou placebo → Não impediu o desenvolvimento de adenomas. • Além disso, já foi demonstrado que os AINES diminuem o risco de câncer de esôfago, mama, próstata, bexiga, cabeça e pescoço;

27. Inibidores de no tratamento do câncer • Combinação de quimioterapia com inibidores de COX-2 – ensaios pré-clínicos • Modelos in vitro têm demonstrado efeitos sinérgicos sobre o crescimento e desenvolvimento do câncer; • Combinações de um inibidor de COX com agentes quimioterápicos, tais como a ciclofosfamida e cisplatina atrasou o crescimento do tumor e uma diminuição do número de metástases em tumores pulmonares; • No câncer de pulmão, a utilização de nimesulida também resultou em uma inibição da proliferação e uma redução do IC50 de vários antineoplásicos, tais como a cisplatina.

28. Inibidores de no tratamento do câncer • Combinação de radioterapia com inibidores de COX-2 – ensaios pré-clínicos • Mostraram um efeito sinergético no crescimento do tumor e do desenvolvimento in vitro; • Resultou em um maior atraso no crescimento do câncer de pulmão; • Estudos com SC-236 mostrou uma inibição do crescimento do tumor e um aumento do efeito da radioterapia sem afetar a resposta do tecido normal.

29. Inibidores de no tratamento do câncer • Combinação de inibição das vias da EGFR e da ciclooxigenase – ensaios pré-clínicos • A combinação desses inibidores reduziu mais efetivamente o crescimento de células de carcinoma de intestino; • Além disso, propiciou ao intestino uma proteção ao desenvolvimento de neoplasia.

30. Inibidores de no tratamento do câncer • Ensaios clínicos • Foram criados para determinar a combinação dos tratamentos de quimioterapia, com os inibidores seletivos de COX-2; • O tratamento com quimioterápicos (ex: taxano) estimula a expressão de COX-2, diminuindo seus efeitos antineoplásicos; • Combinação de celecoxib com docetaxel →Um declínio nos intratumoral da expressão de COX-2.

31. COX-2 e resistência a quimioterapia • A avaliação da expressão de COX-2 poderia ajudar na identificação de pacientes quimiorresistentes; • Em 2001, Ratnasinghe et al. mencionou uma possível correlação entre a expressão de COX-2 e resistência a drogas;

32. COX-2 e resistência a quimioterapia • No câncer de útero, níveis de COX-2 demonstraram está altamente associada com a susceptibilidade do tumor ao tratamento; • Além disso, o aumento da COX- 2 foi mostrado está associado com a resistência a quimioterapia por pacientes com câncer de ovário;

33. Independência de COX-2 • O interesse sobre a COX-2 como um alvo terapêutico foi devido aos AINES serem eficazes na prevenção do câncer; • Experiências recentes contestou esta teoria e levou ao desenvolvimento de um novo conceito: a independência de COX; • He et al. relataram que o receptor delta (PPAR), um receptor intracelular de prostaglandina a sofre a ação dos AINES; • Os AINES podem suprimir os efeitos da ativação do NF-ΚB através da inibição de IKK-alfa;

34. Conclusão • A superexpressão da COX-2 está claramente associado a carcinogênese em muitos tipos de câncer; • O uso recente de inibidores de COX-2 como terapia anticâncer é encorajador, mas muito ainda deve ser estudado; • Identificar os alvos dos AINES podem ser relevantes paraterapia antineoplásica.