VOICHIŢA MOGOŞ

1. GHID DE CONSENS ÎN TRATAMENTUL CU TESTOSTERONGHIDUL CLINIC AL SOCIETĂŢII DE ENDOCRINOLOGIE 2006 VOICHIŢA MOGOŞ

2. Tratamentul cu testosteron se adresează hipogonadismelor confirmate şi uneori altor situaţii în care studiile au demonstrat efectul benefic al acestuia

3. definiţia hipogonadismului Hipogomadismul la bărbat este sindromul clinic care rezultă din incapacitatea testiculului de a produce nivele fiziologice de testosteron (deficit androgenic) sau un număr normal de spermatozoizi datorate disfuncţiei la unul sau mai multe nivele ale axului hipotalamo-hipofizo-testicular The Endocrine Society’s Clinical Guidelines Bhasin S., Cunningham GR., Matsumoto AM., Snyder PJ., Sferdloff AM., Montorsi WM.: Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes. An Endcorine Society Clinical Practice Guideline. JCEM, 2006, v..6, nr.6, pp: 1995-2010

4. Alte definiţii • Definiţie biologică: Sindrom clinic complex definit prin nivelul redus al testosteronului (T 10 -12 nmol/L sau 2,188-3,14 ng/dl) şi producţie spermatică anormală (Nieschlag e et.al, 2004) • Definiţie clinică: Situaţie clinică în care nivelul redus al testosteronului se asociază cu diferite semne şi simptome: diminuarea libido, disfuncţie erectilă, reducerea masei musculare, reducerea BMD, depresie, anemie. Când aceste simptome apar la subiecţii vârstnici, sindromul este denumit ADAM – Androgen Deficiency in Aging Male sau LOH – Late Onset Hypogonadims (Rhoden 2004) Definiţie propusă pentru consens: Sindrom clinic care rezultă din incapacitatea testiculului de a produce nivele fiziologice de testosteron sau un număr normal de spermatozoizi datorat disfuncţiei la unul sau mai multe nivele ale axului hipotalamus-hipofiză-testicul sau deficitului răspunsului organelor ţintă la testosteron

5. CLASIFICAREA HIPOGONADISMELOR • Clasificarea are implicaţii: • clinice: aspect diferit în funcţie de momentul instalării • gravitate: cele centrale sunt mai severe şi implică deseori şi alte deficite glandulare • evolutive: cele secundare pot fi rezultatul unor afecţiuni cu potenţial letal • prognostice: cele secundare au şansa de control al deficitului androgenic şi restabilire a fertilităţii. În formele primare infertilitatea este de obicei definitivă

7. Forme mixte LOH Obezitate severă Mutaţia DAX-1 Hemocromatoza Thalasemie, siclemie Tratamentul cu glucocorticoizi, etilism

8. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC • RECOMANDĂRI: • Se recomadă ca diagnosticul de hipogonadism să fie stabilit numai la bărbaţii cu semne şi simptome şi nivele fără echivoc reduse ale testosteronului • Se sugerează ca să se determine nivelul testosteronului seric la subiecţii care prezintă manifstări clinice sugestive pentru hipogonadism (vide infra) A • Se sugerează determinarea nivelului de testosteron la şi la subiecţii care prezintă semne şi simptome mai puţin specifice dacă apar în asociere cu simptomele specifice - B The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

9. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date clinice The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

10. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date clinice The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

11. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date clinice AACE - American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and treatment of Hypogonadism in Adult male patients Update 2002 – Petak SM et al.

12. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date biologice The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006 AACE - American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and treatment of Hypogonadism in Adult male patients Update 2002 – Petak SM et al.

13. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date biologice The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006 AACE - American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and treatment of Hypogonadism in Adult male patients Update 2002 – Petak SM et al.

14. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date biologice SHBG The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006 AACE - American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and treatment of Hypogonadism in Adult male patients Update 2002 – Petak SM et al.

15. DIAGNOSTICUL SUBIECŢILOR SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC date biologice SHBG • Nu există un consens unanim asupra valorilor sub care se consideră limita minimă pentru hipogonadism: • - 2 SD faţă de valoarea normală pentru adultul tânăr • - 2,5 SD faţă de valoarea de la adultul tânăr (319 ng/dl)

16. EVALUAREA DETALIATĂ A SUBIECŢILOR CU DEFICIT ANDROGENIC Recomandări: Se recomandă determinarea nivelului de LH şi FSH pentru a se afectua diagnosticul diferenţial între hipogonadismul primar (testicular) şu cel secundar (hipotalamo-hipofizar) La subiecţii cu hipogonadism secundar evaluările următoare se vor efectua individualizat pentru identificarea etiologiei hipotalamice sau hipofizare a disfuncţiei. Aceasta include determinarea prolactineis serice , a sideremiei, teste asupra rezervei funcţionale hipofizare şi IRM La bărbaţi cu insuficienţă testiculară primară de etiologie necunoscută se recomandă cariotipul pentru excluderea unui sindrom Klinefelter La bărbaţii evaluaţi pentru infertilitate se recomadă examenul lichidului semninal Se sugerează determinarea BMD prin DXA la subiecţii cu nivele reduse ale testosteronului sau fracturi la traumatisme minime The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

17. ALGORITM DE EVALUARE A SUBIECŢILOR ADULTI SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENICThe Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006 Istoric, examen clinic, semne şi simptome Testosteronul total T normal  300ng/dl Testosteron scăzut Urmărire Se exclud afecţiunile intercurente, droguri, deficite nutriţionale, se repetă T şi se utilizează Tliber dacă există suspiciuni asupra unei alterări a SHBG FSH şi LH Analiza spermei Confirmat T scăzut (TT 300 ng/dl, BioT, FT scăzut, FT  5 ng/dl T scăzut, FSH,LH scăzut T scăzut, FSH,LH crescuţi T normal, FSH, LH normal Prolactina, sideremie, alţi hormoni hipofizari, teste dinamice, MRI Cariotip:sindrom Klinefelter

18. EVALUARE A SUBIECŢILOR ADULTI SUSPECTAŢI DE DEFICIT ANDROGENIC Teste dinamice pentru evaluarea rezervei axei hipotalamo-hipofizare gonadotrope • Testul la Gn-Rh: 100 g Gn-RH: LH creşte de 3 ori la 30-50 minute, FSH creşte cu 50 % • Testul la clomifen citrat: 100 mg timp de 5-7 zile: LH creşte de 2 ori, FSH creşte cu 20-50 % • Testul la hCG 5000 UI : la 72 de ore testotseronul creşte AACE - American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and treatment of Hypogonadism in Adult male patients Update 2002

19. SCREENING PENTRU DEFICICTUL DE ANDROGENI • Recomandare: • Nu se recomadă screening-ul pentru deficitul de androgeni în populaţia generală • Nu există un consens asupra modului de evaluare şi a instrumentului utilizabil pentru un atare screening • Nu este stabilită relaţia dintre morbiditatea şi mortalitatea generală în populaţia masculină şi deficitul de androgeni • The Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

20. SITUAŢII ÎN CARE SUBIECŢII SUNT CANDTIDAŢI LA DETERMINAREA TESTOSTERONULUI DEOARECE PREZINTĂ PATOLOGIE ÎN CARE PREVALENŢA DEFICITULUI ANDROGENIC ESTE IMPORTANTĂ • RECOMADARI LEEndocrine Society’s Clinical Guidelines 2006 • Nu este recomandată căutarea deficitului androgenic la subiecţii aflaţi în tratament penztru afecţiuni care nu au relaţie cu funcţia gonadică • Este sugerată detectarea hipogonadismului prin determinarea testosteronului total la subiecţii care au anumite afecţiuni clinice în care prevalenţa deficitului de testosteron este importantă şi în care este sugerată/recomanadată terapia cu testosteon • Detectarea potenţialilor hipogonadici cu ajutorul diferitelor chestionare nu este validată prin studii suficient de importante asupra validităţii şi raportului cost/eficienţă • ADAM questionnaire • AMS rating Scale • MMAS questionnaire

22. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII ADULŢI CU DEFICIT CLASIC DE ANDROGENI • RECOMADĂRI: • Se recomandă tratamentul cu testosteron la subiecţii cu sindroame de deficit clasic androgenic cu scopul de a induce şi/sau menţine caracterele sexuale secundare şi pentru ameliorarea funcţiei sexuale, a senzaţiei de bine şi a densităţii minerale osoase • Nu se recomandă tratamentul cu testosteron la cei cu cancer de prostată sau al glandei mamare • Nu se recomadă tratamentul cu testosteron la subiecţii cu nodul prostatic palpabil sau induraţie prostatică sau PSA sub 3 ng/mL fără evaluare urologică prealabilă • Nu se recomandă tratamentul cu testosteron la pacienţii cu eritrocitoză, hipervâscozitate, apnee obstructivă de somn netratată, simptome severe de hiperplazie prostatică benignă ( scorul AUA > 19) sau insuficienţă cardiacă severă necontrolată • Se sugerează celor care prescriu tratamentul cu testosteron ca ţinta terapeutică să fie obţinerea unui nivel de testosteron în limitele medii normale pentru adultul tânăr sănătos • Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

23. BENEFICII ALE TRATAMENTULUI CU TESTOSTERON LA SUBIECŢII HIPOGONADICI

24. Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

25. EFECTE ADVERSE POTENŢIALE ALE ADMINSITRĂRII DE TESTOSTERON Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

26. EFECTE ADVERSE POTENŢIALE ALE ADMINSITRĂRII DE TESTOSTERON Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

27. FARMACOLOGIA DIFERITELOR PREPARATE DE TESTOSTERON

28. FARMACOLOGIA DIFERITELOR PREPARATE DE TESTOSTERON

29. FARMACOLOGIA DIFERITELOR PREPARATE DE TESTOSTERON Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

30. Formule terapeutice recomandabile pentru tratamentul de substituţie cu testosteron • 75 – 100 mg testosteron enantat sau cypionat pe săptămână sau 150 – 200 mg la 2 săptămâni • 1-2 plasturi de 5 mg testosteron aplicabili cutanat non-scrotal aplicaţi seara pe pielea din zona dorsală, coapse sau braţ, în afara zonelor de presiune • 5-10 g de gel de testosteron aplicat zilnic pe pielea acoperită • 2 tablete bucale bioadezive administrate zilnic • 1000 mg testosteron undecanoat in soluţie uleioasă administrate iniţial la 6 săptămâni apoi la interval de 12 săptămâni • 40-80 mg testosteron undecanoat in tablete administrat de 2-3 ori pe zi • * Disponibile in Romania

31. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII CU DISFUNCŢII SEXUALE • RECOMANDARE: • Se sugerează clinicienilor să ofere tratament cu testosteron subiecţilor cu nivele reduse ale testosteronului şi libido scăzut pentru ameliorarea libido-ului şi bărbaţilor cu nivele scăzute fără echivoc ale testosteronului după evaluarea cauzei disfuncţiei erectile şi stabilirea unui tratament pentru aceasta • Dovezi: • administrarea de T la subiecţii cu deficit androgenic ameliorează libido-ul • o metaanaliză a 16 studii randomizate a demonstrat efecte pozitive asupra funcţiei sexuale în 2 studii placebo controlate asupra subeicţilor cu nivele ale T sub 300 ng/dl, iar restul studiilor au dat rezultate inconsistente • efectele testosteronului asupra subiecţilor cu disfuncţie erectilă şi absenţa răspunsului la sildenafil sunt inconsistente • efectele asupra ejaculatului, orgasmului, calităţii generale a activităţii sexuale sunt raportate ca pozitive dar datele nu sunt absolut relevante Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

32. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII VÂRSNICI CU NIVELE REDUSE ALE TESTOSTERONULUI • RECOMANDĂRI: • Se recomandă să nu se utilizeze politica generală de a oferi tratament cu testosteron tuturor bărbaţilor vârstnici cu nivel scăzute ale tstosteronului • Se sugerează clinicienilor să aibă în vedere oferirea tratamentului cu testosteron în mod individualizat, bărbaţilor vârstnici cu nivel evident redus al testosteronului la una sau mai multe determinări şi cu simptome clinice evidente ale deficitului de testosteron , după discutarea explicită cu pacientul a incertitudinilor care planează asupra riscurilor şi beneficiilor tratamentului cu testosteron. • Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

33. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII VÂRSNICI CU NIVELE REDUSE ALE TESTOSTERONULUI • Dovezi: • nivelul testosteronului scade cu vârsta. La 80 de ani 30 % dintre bărbaţi au nivel al testosteronului total şi 50 % au nivele ale testosteronului liber in limitele hipogonadismului • studiile nu au demonstrat modificarea semnificativă ratei de evenimente cardio-vasculare sau modificărilor prostatice • efectele administrării de testosteron asupra densităţii minerale osoase se traduc prin creşterea BMD spinal cu 2 % şi o mai bună creştere a BMD la nivelul colului femural • tratamentul cu testosteron se asociază cu o creştere semnificativă a masei musculare şi reducerea masei grase • tratamentul cu testosteron ameliorează semnificativ forţa musculară la nivelul membrelor superioare şi inconsistent pe aceea a membrelor inferioare • efectele testosteronului asupra satisfacţiei legate de funcţia sexuală sunt relativ inconsiste • efectele asupra calităţii vieţii sunt insuficient demonstrate, ca şi cele asupra depresiei • cogniţia nu se modifică semnificativ • Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

34. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII VÂRSNICI CU NIVELE REDUSE ALE TESTOSTERONULUI • Dovezi: • rata de evenimente legate de prostată ( biopsii de prostată, creşterea PSA) este mai mare la vârstnicii trataţi cu testosteron decât cu placebo dar nu semnificativ • evenimenetele cardio-vasculare, apneea de somn, şi mortalitatea nu diferă faţă de placebo • nu se înregistrează modificări semnificative ale principalelor fracţii ale lipidelor plasmatice după tratamentul cu testosteron la vârsnici • recomadările privind diagnosticul şi tratamentul cu testosteron sunt similare pentru vârstnici ca şi pentru adulţi, dar se recomadă clinicienilor să administreze doze de testosteron care să menţină nivelul plasmatic al acestuia spre limita inferioară a valorilor normale (400-500 ng/dL) • Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

35. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII CU AFECŢIUNI CRONICE ŞI NIVELE REDUSE ALE TESTOSTERONULUI • Infecţia HIV asociată cu reducerea în greutate • RECOMADARE • Se sugerează clinicienilor să ia în considerare aplicarea unei terapii pe termen scurt cu testosteron ca adjuvant terapeutic la subiecţii infectaţi HIV cu nivel scăzut al testosteronului şi pierdere în greutate pentru menţinerea greutăţii şi creşterea masei şi forţei musculare • Dovezi: • deficitul de testosteron are o prevalenţă de 20-25 % la subeicţii cu infecţie HIV • administrarea de testosteron produce creştere în greutate după 3-6 luni de tratament şi creşterea masei musculare mai ales după administrarea de esteri cu acţiune prelungită • nu se iînregistrează evenimente negative în sensul modificării markerilor infecţiei HIV, PSA, lipide plasmatice • Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

36. TRATAMENTUL CU TESTOSTERON LA BĂRBAŢII TRATAŢI CU GLUCOCORTICOIZI • RECOMADARE • Se sugerează clinicienilor să ia în considerare aplicarea unei terapii pe termen scurt cu testosteron la bărbaţii care primesc doze mari de glucocorticoizi şi au nivele scăzute ale testosteronului pentru conservarea masei slabe şi a densităţii minerale osoase • Dovezi: • există o prevalenţă crescută a deficitului de testosteron la cei trataţi cu glucocorticoizi datorită supresiei tuturor componentelor axului gonadotrop, efect care se manifestă la doze de peste 5-7,5 mg prednison şi se asociază cu reducerea masei musculare şi a BMD • există studii puţine, dar care demonstrează o crestere importantă a BMD la nivel lombar prin tratamentul cu testosteron • Endocrine Society’s Clinical Guidelines 2006

37. MONITORIZAREA BĂRBAŢILOR CARE PRIMESC TRATAMENT CU TESTOSTERON • 1. Evaluarea pacientul la 3 luni de la începutul tratamentului şi apoi anual pentru aprecierea răspunsului la tratament a simptomelor sau apariţia efectelor adverse • 2. Monitorizarea nivelului testosteronului la 2 sau 3 luni de la debutul tratamentului • tratamentultrebuie să crească nivelul tstosteronului în limitele medii ale normalului • T enantat sau cypionat nivelul testosteronului se determină la mijlocul intervalului dintre injecţii. Dacă nivelul este >700 ng/dl sau  de 350 ng/dl se ajustează doza sau frecvenţa administrărilor • Plasturi transdermici: se determină nivelul tetosteronului al 3-12 ore de la aplicare şi se ajustează doza pentru a se obţine nivele medii normale • Testosteronul in tablete bucale biadezive: nivelul T se determină imediat inainte sau după aplicare • Gel trasndermal de T: nivelul T se detrmină în orice moment dacă pacientul este sub tratament de 1 săptămână şi se ajustează doza pentru a se obţine nivele medii normale • Testosteron undecanoat – tablete: se dozeată T la 3-5 ore de la ingestie • Testosteron undecanoat injectabil: se dozează T înainte de fiecare nouă injecţie

38. MONITORIZAREA BĂRBAŢILOR CARE PRIMESC TRATAMENT CU TESTOSTERON 3. Se efectuează hematocritul la debutul tratamentului, la 3 luni şi apoi anual. Dacă hematocritul este > de 54 % se opreşte tratamentul până ce hematocritul revine la nivelul de siguranţă. Se evaluează subiectul pentru hipoxie, apnee de somn şi se reiniţiază tratamentul cu doze mai reduse 4. Se determină BMD DXA la nivel lombar şi/sau femural la 2 ani de la iniţierea tratamentului la subiecţii cu hipogonadism şi osteoporoză sau fracturi la traumatisme minime în raport cu standardele regionale de asistenţă 5. Se efectuează examenul digital rectal şi determinarea PSA înainte de iniţierea tratamentului, la 3 luni şi apoi în acord cu ghidurile pentru screeningul cancerului de prostată în funcţie de rasa şi vârsta pacientului ( peste 45 de ani monitorizarea se face la 3 luni în primul an şi apoi anual)

39. MONITORIZAREA BĂRBAŢILOR CARE PRIMESC TRATAMENT CU TESTOSTERON • 6. Se efectuează consult urologic dacă: • PSA verificat este peste 4 ng/ml • o creştere a PSA cu peste 1,4 ng/ml în orice perioadă de 12 luni de tratament cu testosteron • O velocitate de creştere a PSA de peste 0,4 ng/ml/ an utilizându-se ca nivel de referinţă cel de la 6 luni de administrare a testosteronului ( se poate aplica numai dacă datele asupra PSA sunt accesibile pentru o perioadă mai mare de 2 ani • detectarea unei anomalii la examenul digital rectal • un scor AUA > 19

40. MONITORIZAREA BĂRBAŢILOR CARE PRIMESC TRATAMENT CU TESTOSTERON • 7. Se evaluează efectele adverse care sunt dependente de preapart la fiecare vizită: • tablete bucale biadezive: alterarea gustului, examenul gingiilor şi mucoasei bucale pentru iritaţii • Injectabile: dacă există fluctuaţii ale libido şi dispoziţiei • Plasturi cu T: reacţii cutanate la locul de aplicare • Gel de T: Avizaţi pacietul să acopere locul de aplicare şi să se spele cu apă şi săpun înainte de a avea contacte cutanate deoarece testosteronul poate trece la parteneră sau la un copil pe care pacietul vine în contact. Nivelul de testosteron semenţinedacă locul de aplicare este spălat 4-6 ore de la aplicaţie.