1 / 27

Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika

Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika. Klivényi Péter Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika. Ataxia. a motoros feladat során jelentkező inkoordinált, inadequát mozgás szenzoros, motoros és koordinációs központok, ill. pályák épsége szükséges. Cerebellum.

isaura
Download Presentation

Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika Klivényi Péter Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika

  2. Ataxia • a motoros feladat során jelentkező inkoordinált, inadequát mozgás • szenzoros, motoros és koordinációs központok, ill. pályák épsége szükséges

  3. Cerebellum • az izom működésének folyamatos, célzott, célszerű összehangolása • motoros, szenzoros jelentést kap és folyamatosan korrigál • archicerebellum (tr. vestibulocerebellaris, OI, hídmagvak) járás, egyensúly • paleocerebellum (tr. spinocerebellaris d et v) szenzoros input, kp. vonali mozgás • neocerebellum (OI, hídmagvak, cortex)

  4. Primer és szekunder ataxiák • herediter ataxiák • gyulladásos betegségek • demyelinizáció • agyérbetegségek • daganatok • anyagcserezavarok • toxikus ágensek • paraneoplasia

  5. Primer ataxiák • Öröklődő betegségek • autoszomális domináns (SCA) • autoszomális recesszív (FA) • familiaris - sporadikus

  6. Trinukleotid repeat expanziós ataxiák • CAG repeat betegség: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17, DRPLA • CTG repeat betegség: SCA8 • GAA repeat betegség: Friedreich kór • heterozigóta, homozigóta, kompound heterozigota állapotok • „gain of function”-„loss of function” mutáció

  7. Trinukleotid repeat expanziós ataxiák jellemzői • Instabilitás - CAT tripletek • anticipáció (kivéve SCA 6) • normál, kóros, átmeneti allélek • intranukleáris zárványtest képződés

  8. Spinocerebelláris ataxia 1 • 30-40 év körül ~20 évig tart • gyermekkori formák • járászavar, testtartási zavar, dysarthria • cerebellaris, piramis tünetek, kognitív funkciózavar, extrapiramidális tünetek, érzészavar (proprioceptív és vibráció) • légzőszervi szövőmények vezetnek halálhoz

  9. Spinocerebelláris ataxia 1 • 6p23 - SCA1 gén, ataxin 1 • 6-44 normál allél • 39-81 kóros allél • 36-45 átmeneti allél • tartalmaz-e CAT stabilizáló szekvenciát • Purkinje sejtekben zárványtestek • prevalencia: 1-2/100.000 (SCA-k 6%-a)

  10. Spinocerebelláris ataxia 2 • 40 év körül kezdődik, 10-15 éves lefolyású • jellemzően pozitív a családi anamnesis • járási ataxia, posturális tremor, hypotonia, dysarthria, szemmozgás- zavarok, renyhe ínrfx-ek, kognitív funkciózavar, fascikuláció, extrapiramidális tünetek

  11. Spinocerebelláris ataxia 2 • 12q24 • 14-31 normál allél (22-23) 1-2 CAA (Glu!) • átmeneti allél 32-35 (nincs CAA) • kóros 36-64 között (nincs CAA) (37-39) • homozigota-heterozigota kórlefolyás nem különbözik • prevalencia:1-2/100.000 (SCA-k 13-18%-a)

  12. Spinocerebelláris ataxia 3 • 20-40 év között kezdődik • pozitív családi anamnesis • ataxia és extrapiramidális tünetek (I), piramis tünetek (II), perifériás tünetek (III) • ophtalmoplégia, exophtalmus • törzsataxia miatt tolószék • cachexia, 10-30 év kórlefolyás

  13. Spinocerebelláris ataxia 3 • 14q24.3-q31 • 12-43 normál allélben (31 alatt -14 és 22) • kóros esetben I- 80, II-76, III-73 • instabilitás, spermiumokban sokkal hosszabbak • prevalencia ??/100.000 (SCA-k 20%-a) • founder mutáció?

  14. Spinocerebelláris ataxia 6 • 40-50 év között • változatos kép: egyensúlyzavar, járászavar • ataxia, tremor, dysartria, nisztagmus, piramis jelek • nincs szenzoros eltérés, migrén, látászavar • élettartam nem rövidül meg

  15. Spinocerebelláris ataxia 6 • CACNA1A gén, a1a feszültségfüggő Ca csatorna alegység • normál allél: 4-18 • kóros esetben: 21-33 (22) • átmeneti allél nincs • FHM és EA-2 allélikus variánsai • founder mutáció • SCA-k 2-30% (sporadikus esetek 5-45%-a)

  16. Spinocerebelláris ataxia 7 • 50 év körül • színlátás csökkenés, látászavar • ataxia, retina degeneráció • gyermekkori, csecsemőkori esetek agytörzsi tünetek dominálnak, nem a szemészeti eltérések • kifejezett instabilitás

  17. Spinocerebelláris ataxia 7 • 3p21.1-p12 • normál allélek: 4-49 (10) • kóros esetben: 37-100 • átmeneti allélek: 30-36 • prevalencia: ritka <1/100.000 (SCA-k 1-2%-a)

  18. Spinocerebelláris ataxia 8 • Felnőttkori (5-65), lassú progressziójú • skandáló, halk beszéd, járászavar • ataxia (AV>FV), cerebelláris tünetek, kognitív tünetek, piramis tünetek • élethossz nem rövidül

  19. Spinocerebelláris ataxia 8 • 13q21 CTG felszaporodás (CTA/CTG) • csökkent penetrancia, CTA variábilitás • normál 15-50 CTA/CTG allél • beteg 80-250 (71-800) • 50-70 között kérdéses • egyéb faktorok szerepe • anyai anticipáció • prevalencia?

  20. Spinocerebelláris ataxia 10 • 12-50 év között • elesések, járászavar, epilepszia (GM,KP) • cerebelláris tünetek, beszédzavar, légzés, nyelészavar, szemmozgászavar

  21. Spinocerebelláris ataxia 10 • 22q13 ATTCT • normál allél 12-22 • kóros 800-4500 • átmeneti allél ?? • Gyerekkori formát nem írtak le (ifjúkor) • egyéb faktorok (laza korreláció) • prevalencia: ? Mexikói családok (founder)

  22. Friedreich kór • fiatalkorban indul (~15 év) 30-40 évig tart • autoszomális recesszív öröklődésű • ataxia, mélyérzészavar, areflexia, beszéd és járászavar, később piramis jelek, diabetes, cardiomyopathia, Friedreich láb, scoliosis

  23. Friedreich kór • GAA expanzió a FRDA gén intron 1 (9 ksz) • normál allél: 30 alatt • kóros 500-1050 • 95% homozigota, kompound 5% heterozigota (expanió-pontmutáció) • ‘loss of function’ mutáció - frataxin • 2-3/100.000 leggyakoribb recesszív ataxia

  24. Ataxia telangiectasia • Gyermekkor • autoszomális recesszív öröklődés • 0,3/100.000 ~2 év kezdődik, 10 évig tart • progresszív ataxia choreo-athetosis, dysarthria, teleangiectasiák, daganatok, diabetes mellitus, szemmozgás zavarok, neuropathia, mélyérzészavar, dystonia, infectiók (IgA deficiencia)

  25. Ataxia teleangiectasia • 11. ksz gén terméke ATM • foszfatidil-inozitol 3-kináz család tagja • több, mint 200 mutációt írtak le • a sejtosztódást, sejtciklust szabályozza, p53 tumor szupresszor gént inaktiválja • hiánya immun deficienciát, neurodegenerációt, radioszenzitivitást és tumor predispoziciót okoz

  26. Epizódikus ataxiák • 1 típus: KCNA1 gén feszültség-függő K csatorna 12 ksz-n (pontmutáció), AD öröklődés (percek, naponta többször), dystonia kísérheti, gyermekkori, ritka • típusCACNA1A gén (nonsense), 1A Ca csatorna 19 ksz-n, AD öröklődés (órák-napok), vertigo, agytörzsi tünet kisérheti • acetazolamide mindkét esetben hatásos

  27. Terápiás lehetőségek • SCA-ban amantadinnal, hidroxi-triptaminnal történtek klinikai vizsgálatok • antioxidánsok (E vitamin, spin trap-ek) • idebenone, koenzim Q10, kreatin, HDAC inhibitorok • őssejt, gén transzfer

More Related