Colóquios Científicos

1. Colóquios Científicos Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Dr. Audes Diógenes de Magalhães Feitosa

2. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Questões de grande interesse na prática clínica: 1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores? 2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais? 3. Existiriam vantagens em associá-las?

3. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina X Ativação neuro-hormonal Taquicardia Vasoconstricção > contratilidade Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasoconstricção Retenção de sódio e água

4. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina X Deteriorização funcional Piora da função ventricular Arritmia Isquemia Lesão celular Aumento da mortalidade

5. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina • Potente vasoconstritor • Indutor da síntese protéica • Promotor de hipertrofia Angiotensina II Isquemia Arritmia Remodelação desfavorável Aumento progressivo da massa do ventrículo esquerdo Perda de eficiência contrátil

6. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Sistema renina-angiotensina Angiotensinogênio Enzimas não-IECA AT 2 Renina ECA ANG I ANG II AT 1 IECA AT 1 RAs Enzimas não-renina

7. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Angiotensina II AT1 RAs P A Receptores AT1 na glândula adrenal Receptores AT1 nos vasos sangüíneo Retenção de sódio Aldosterona Vasoconstricção Sistemarenina-angiotensina

8. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Funções dos receptores AT1 Manifesta constantemente Manifesta-se somente quando há lesão ou estresse AT2

9. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Funções dos receptores Intermedia a reabsorção renal de sódio através dos túbulos AT1 Diminui a reabsorção renal de sódio AT2

10. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Funções dos receptores AT1 Intermedia a vasoconstrição AT2 Intermedia a vasodilatação

11. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Funções dos receptores AT1 Intermedia o crescimento celular Inibe o crescimento celular(antiproliferação) AT2

12. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e AT2 ANGIOTENSINA II AT2 AT1 • Aumento do tono vascular e simpático • Vasodilatação • Proliferação vascular • Inibição de crescimento • Retenção de NA+ • Apoptose • Secreção de aldosterona • Aumento do fluxo coronário • e oxigenação miocárdica • Proliferação de miócitos

13. SAVESurvival And Ventricular Enlargement study • N Engl J Med 1992; 327: 699-77 • Circulation 1994; 90: 1731-8 • Captopril • IAM • FE < 40%

14. SOLVIDSurvival And Ventricular Enlargement study • Am J Cardiol 1990; 66: 315-22 • N Engl J Med 1991; 325: 293-302 • N Engl J Med 1992; 327: 685-91 • J Am Coll Cardiol 1994; 23: 393-400 • Am J Cardiol 1995; 75: 1244-9 • Circulation 1995; 91: 2573-81 • J Card Fail 1995; 1: 371-80 • Disfunção de VE com ou sem ICC • Enalapril

15. Inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA Reduz a morbidade e a mortalidade dos pacientes com: • Insuficiência Cardíaca Congestiva • Infarto Agudo do Miocárdio • Disfunção do VE assintomático

16. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study A large, simple, randomized trial of Ramipril and vitamin E in patients at high risk for cardiovascular events

17. Final Key Inclusion/Exclusion Criteria Inclusion Criteria Patients (age 55) at high risk for cardiovascular events because of: • any evidence of vascular disease (CHD, stroke, PVD) • diabetes + one other coronary risk factor Exclusion Criteria Heart failure or low EF On ACE-I or Vitamin E

18. Ramipril Plac (%) (%) RR 95% CI p 4645 4652 No. Rand. ° 1 Outcome 14.1 17.7 0.78 0.70-0.86 0.000002 MI,Stroke,CVDth 6.1 8.1 0.75 0.64-0.87 0.0002 CV Death* 9.9 12.2 0.80 0.71-0.91 0.0005 MI* 3.4 4.9 0.69 0.56-0.84 0.0003 Stroke* 4.3 4.1 1.03 0.84-1.25 0.78 Non-CV Death 10.4 12.2 0.84 0.75-0.95 0.0058 Mortality *not mutually exclusive Primary Adjudicated Events - Ramipril vs Placebo Final

19. Prespecified Subgroups - Ramipril vs Placebo Final No. Of Pts. 8160 1137 3578 5719 Placebo Rate 18.7 10.1 19.8 16.5 CVD+ CVD- Diabetes+ Diabetes-

20. Other Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (1/2) Final Placebo Rate 14.1 20.7 18.7 14.8 19.4 16.3 18.5 14.2 No. Of Pts. 4169 5128 6817 2480 4355 4942 7475 1822 Age<65 Age 65+ Male Female Hypertension+ Hypertension- CAD+ CAD-

21. Other Subgroups of Prior Stated Interest: Ramipril vs Placebo (2/2) Final No. Of Pts. 1013 8284 4046 5251 1956 7341 Placebo Rate 25.9 16.7 22.0 14.3 26.4 15.3 CerebroVD+ CerebroVD- PVD+ PVD- MA+ MA-

22. Conclusions: Ramipril vs Placebo Final There is overwhelming evidence that Ramipril prevents: • CV death, strokes and MI • Heart Failure, Revascularization • Development of diabetes • Diabetic microvascular complications and Nephropathy These benefits are consistently observed in a very broad range of high risk patients and in addition to other effective therapies The only adverse event is a 5% excess of cough

23. Annual Global Impact of Ramipril If 1/4 of eligible patients with vascular disease in developing countries and 1/2 in developed countries are given Ramipril: • approximately 1 to 1.5 million deaths, myocardial infarction, stroke or revascularization procedures will be prevented globally every year • Plus impact on CHF, diabetic complications and prevention of diabetes, which will prevent an additional 0.5 to 0.6 million such events/year Total benefit of about 2 million events prevented

24. Inibidores da enzima conversora da angiotensina IECA BRADICININA ANGIOTENSINA Tosse Angioedema Hipotensão Insuficiência renal • Óxido nítrico • Prostaglandinas Efeitos colaterais Contribuem para os efeitos hemodinâmicos dos IECA

25. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina AT1 AT2 ANGIOTENSINOGÊNIO (FÍGADO) QUIMASE ANGIOTENSINA I INIBIDOR ECA ANGIOTENSINA II

26. Antagonistas dos receptores da angiotensinaARA O bloqueio seletivo dos receptores da angiotensina II (AT1) pode apresentar algumas vantagens sobre os IECA: Aumento da excreção de ácido úrico, com conseqüente redução do risco cardiovascular. Bloqueio total dos efeitos da angiotensina II, com inibição mais completa do SRAA; Não interfere no metabolismo das cininas e ausência dos seus efeitos colaterais; O bloqueio seletivo AT1 deixa os receptores AT2 sem oposição a estes, estimulados pela angiotensina II, poderiam exercer seus efeitos benéficos;

27. ELITE e ELITE IIEvalution of Losartan In The Elderly Study • Lancet 1997; 349: 747-52 • Lancet 2000; 355: 1582-87 • Losartan x Captopril • ICC - CF II-IV e FE < 40%

28. RESOLVDRandomized Evalution of Strategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trial • Circulation 1997; 96 (suppl I):I-452 • Candesartan x Enalapril • ICC

29. Valsartan na Redução da Morbimortalidade Cardiovascular da ICC Seleção Randomização Nível 3 160 mg 2 x/d Nível 2 80 mg 2 x/d Valsartan Nível 1 40 mg 2 x/d Placebo Placebo Visita Semana 1 -4 a -2 2 0 3 2 4 4 5 6 18 (final) 156 (alvo) Durante todo o estudo será mantida a medicação em uso prévio

30. European Journal of Heart FailureAngiotensin II antagonists are superior to ACE inhibitors; David vs Goliath

31. Meia-vida plasmática AT1 RAs Bakris GL, et al. Clinical efficacy and safety profiles of AT1 receptor antagonists Cardiovasc 1999; Ver Rep 1999;20(2).

32. Inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos receptores da angiotensina Questões de grande interesse na prática clínica: 1. Ambas possuem os mesmos efeitos hemodinâmicos e cardioprotetores? 2. Qual das drogas tem melhor tolerância e menos efeitos colaterais? 3. Existiriam vantagens em associá-las?

33. Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECA • Identificar as populações de maior risco: • Disfunção renal prévia; • Doentes com drogas vasoativas; • Idosos; • Doentes hipotensos; • Desidratados; • Hiponatrêmicos e • Diabéticos.

34. Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECA • Reduzir os diuréticos e “liberar” ingesta de Na+ para os pacientes muito hiponatrêmicos e hipovolêmicos; • Não usar em situações de instabilidade hemodinâmica e descompensação com drogas vasoativas; • Preferir inibidor da ECA de curta ação (captopril) para os pacientes de maior risco; • Iniciar com doses baixas, aumentando a cada duas semanas.

35. Medidas importantes para reduzir o risco de insuficiência renal com inibidores da ECA • Monitorizar Na+, K+ e creatinina nas primeiras semanas de uso; • Se houver piora significativa da função renal (creatinina > 2,5 mg/dL), reduzir a dose ou suspender temporariamente; reiniciar com doses menores e aumentar as doses mais lentamente; e • Evitar o uso de qualquer droga nefrotóxica, principalmente antiinflamatórios, aminoglicosídeos e contraste iodado.

38. Camila Artur Víctor