Juan A. Virizuela Servicio de Oncología Médica H. Univ. Virgen Macarena SEVILLA

1. - Criterios de respuesta con los tratamientos dirigidos. - ¿Combinación, secuencia terapéutica y otras alternativas terapéuticas en el tratamiento del cáncer renal?. - Estrategias de futuro en el cáncer renal avanzado. Juan A. Virizuela Servicio de Oncología Médica H. Univ. Virgen Macarena SEVILLA

2. Valoración de la respuestaHistoria 1970 a 1985 Efectividad de la quimioterapia ( Linfomas , testículo, mama) Comienzan los ensayos clínicos Criterios de val. respuesta OMS Utilización de ecografías y TAC ( Control?) 1985 - 2000 Quimioterapia para un gran número de tumores Ensayos clínicos ramdomizados Nuevos TAC y RNM Criterios de val respuesta OMS/RECIST Revisión radiológica independiente 2000-2010 Ensayos clínicos con nuevos fármacos, diseños y objetivos Conocimiento de la biología molecular Experiencia del GIST Criterios de val respuesta RECIST/otros Nuevas RNM , TAC-PET

3. Valoración del tratamiento en el cáncer renal Tratamiento estándar el cáncer renal son moleculas anti-diana: - Anticuerpos monoclonales (bevacizumab) - Inhibidores TK (sunitinib, sorafenib…l Valoración de la Respuesta : Criterios RECIST -> ↓ tamaño tumoral Aumento necrosis intralesional Aumento del volumen sanguíneo intratumoral No cambios en diámetro tumoral

5. - - Reduce el número máximo de lesiones diana de 10 a 5 en total (y de 5 a 2 por órgano) - Incorpora como lesión medible las adenopatías patológicas (eje corto > de 15mm) - Aclara el manejo de lesiones óseas y quísticas-

7. Criterios MASS/SACT MASS = morphology, attenuation, size and structure SACT = Size and attenuation CT Smith A, et al. AJR Am J Roentgenol 2010

9. Pre-PD = 236 days PD = 343 days Central fill-in Central fill-in or new enhancement signals eventual radiographic PD Smith A, et al. AJR Am J Roentgenol 2010

12. Sequential FDG-PET/CT as a surrogate marker of response to sunitinib in metastatic clear cell renal cancer. FDGPET response at 16 weeks predicts outcome Powles J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 7; abstr 301)

13. Pretreatment DCE-MRI as predictor of outcome on sorafenib (n=15) Progression-free survival 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline Ktr >3 Baseline Ktr <3 Percent survival p=0.003 0 100 200 300 400 500 600 Time Flaherty KT, et al. Cancer Biol Ther 2008

14. Conclusiones 1) ESTABLECIMIENTO DE RESPUESTA TUMORAL POR TAC - Criterios morfológicos (RECIST 1.1) - Criterios de tamaño y atenuación ( MASS) 2) POSIBLE VALOR COMO PREDICTOR DE RESPUESTA 3) Futuro: PET/TAC (nuevos trazadores) Criterios dinámicos RNM DINÁMICA

15. ¿Combinación, secuencia terapéutica y otras alternativas terapéuticas en el tratamiento del cáncer Renal?

16. Treatment Algorithm for Advanced RCC Adapted from NCCN Guidelines 2011, ESMO Clinical Recommendations 2010, EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma 2010, and SOGUG recommendations 2010

17. Tratamiento secuencial Ventajas Desventajas Menor porcentaje de respuestas Exposición a menos fármacos Bloquea solo una diana Supervivencia “aditiva” Menor toxicidad Manejo más sencillo Individualizar por biomarcadores

18. Tratamiento secuencial Ventajas Desventajas Menor porcentaje de respuestas Exposición a menos fármacos Bloquea solo una diana Supervivencia “Aditiva” Menor toxicidad Manejo más sencillo Individualizar por biomarcadores El tratamiento secuencial es un estándar en la práctica clínica - Permite tratamiento en indicación/dosis aprobadas - Eficacia y seguridad predecibles El uso sequencial de nuevos agentes - Proporciona un beneficio extendido del tratamiento - Tratamiento individualizado

19. Tratamiento secuencial • Tratamiento basado en ensayos clínicos • - Post-Citoquinas: Bevazucimab y TKIs • - Post-Avastin: TKIs • - Post-TKIs: Everolimus.

20. Tratamiento combinado

21. Tratamiento combinado Ventajas Desventajas Mayor toxicidad potencial Administración más difícil • Mayor % de respuestas • Posible bloqueo de resistencia • Exposición temprana a más agentes • Individualizar según marcadores • Bloqueo de mas de una diana

22. Tratamiento combinado Ventajas Desventajas Mayor toxicidad potencial Administración más difícil • Mayor % de respuestas • Bloqueo simultáneo de mecanismos de resistencia • Exposición más temprana a más agentes • Se puede individualizar según marcadores • Bloqueo de mas de una diana • Bevazucimab + Inh. mTOR parece segura y efectiva • Sunitinib + Bevazucimab o Temsirolimus parecen • demasiado tóxicas

23. Tratamiento combinado Estudios en marcha - INTORACT: Avastin + Temsirolimus - RECORD-2: Avastin + Everolimus - BeST: Sorafenib + Avastin Avastin + Temsirolimus Sorafenib + Temsirolimus

24. Conclusiones II • No clara duración del tratamiento y momento de cambio de línea • Importancia de definir los objetivos y saber cómo evaluarlos ( imágen, marcadores) • ¿Qué estrategia permite mejorar PFS y OS? • ¿Cuál es la mejor secuencia o combinación? • Individualizar los tratamientos • ¿ Como “esquivar” la resistencia?

25. Estrategias de Futuro en el Cáncer Renal Avanzado

26. DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS • Inhibidores TK de 2ª generación. • Inhibidores de otras vías implicadas en la angiogénesis. • Anticuerpos frente a proteínas de membrana. • Vacunas.

27. Estrategias de Futuro en el cáncer renal Dr. Bellmunt

28. 3ª línea de tratamiento

29. RESISTENCIA

30. Conclusiones III Ensayos clínicos en marcha para: - Optima selección y secuencia de tratamiento - Papel de los TKI en 3ª linea tras resistencia a TKI y mTOR - Tratamientos en combinación Desarrollo del tratamiento neo y adyuvante Conocer mecanismos de resistencia para prevenirlos