Biosimilares y Equivalencia Terap é utica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca

1. Biosimilares y Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca 8º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca, 4-7 mayo 2010

2. Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos • Comparador es el medicamento de referencia • El margen delta aprobado • La variable reconocida ¿Habría dudas de equivalencia?

3. ¿Qué es un medicamento biotecnológico? Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegeral). Implantación de material genético por la tecnología del DNA recombinante, conviertiéndolos en productores de sustancias que necesitamos. Oligopépticos y proteínas naturales, después mejoradas. Complejas: anticuerpos poli o monoclonales.

4. Medicamentos biotecnológicos Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.

6. Top 10 hospital products in EU (products, molecule and sales) 8 of Top 10 Hospital products are biotech drugs!! IMS data 1Q 2008

8. Características Medicamentos biotecnológicos

10. Genéricos y biosimilares Patentes de los primeros medicamentos biotecnológicos empezaron caducaron en el 2004-2008 en Europa. El mercado se abre a versiones genéricas: Biosimilares (Unión Europea) Follow-on protein products (Estados Unidos) Verificación de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha sido un desafío regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha sido pionera. FDA aún no ha regulado.

11. Caducidad de patentes de medicamentos biológicos Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449: 274-276

12. ¿Qué es un medicamento biosimilar?

15. Genéricos y biosimilares Fármaco Síntesis química Biotecnológicos Biosimilares Genéricos Compuesto similar No técnica analítica Ensayos clínicos Seguridad Idéntico principio activo Equivalencia farmacéutica Equivalencia farmacocinética El producto es el proceso

16. Aspectos diferenciales biosimilares Producción Variabilidad Impacto en la seguridad

17. Aspectos diferenciales biosimilares Producción Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir grandes diferencias Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso.

18. Cátodo Ánodo Lotes de Eritropoyetina  Lotes de Eritropoyetina  Aspectos diferenciales biosimilares Variabilidad Copias: Asia-Pacífico y Sudamérica Heterogenicidad del mismo producto (EPO)

19. Aspectos diferenciales biosimilares Impacto en la seguridad Potencial inmunogénico, muy diferente entre productos muy similares. Algoritmos informáticos para determinalo, pero es impredecible. Producción de Ac puede ser banal o muy importante

21. Modification of Eprex formulation outside USA

22. Garantías Los productos no son exactamente iguales, el proceso de fabricación es el producto y hay que garantizar: • Calidad • Eficacia • Seguridad • Inmunogenicidad

23. ¿Cómo se evalúa un biosimilar? La legislación define qué requisitos debe reunir cada producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como el original. La eficacia se mide en variables diferentes para cada enfermedad tratada. Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y seguridad. Se deben hacer estudios comparativos entre los dos medicamentos.

24. Estudios en humanos Son el pilar del proceso regulatorio Valorar la eficacia y la seguridad en personas Estudios de farmacovigilancia y postmarketing Variabilidad entre razas, sexo, edad Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones Requisitos específicos para cada producto en una sola indicación, pero se consigue autorización para todas las indicaciones.

25. Mundial EMEA: primera en regular CHMP Francia: reglamentación específica Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios de “no inferioridad” frente a los originales América central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile: se presentan biosimilares sin exigencia de estudios clínicos o de farmacovigilancia.

26. EMEA Proceso regulatorio se inició en 2001 y en 2006 se establecen las guías para la aprobación de productos. Se establece el procedimiento para mostrar comparabilidad del biosimilar con el producto original en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. 2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA (Omnitrope y Valtropin). FDA Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene. Los mismos principios que la EMEA.

27. Guías de EMEA para autorización de Biosimilares Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/3097/02 (junio 2004) General Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49348/05 (junio 2006) Calidad Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues CHMP/42832/05 (junio 2006) Estudios Clínicos y No Clínicos G-CSF CHMP/31329/05 (junio 2006) EPO CHMP/94527/05 (julio 2006) Insulina CHMP/32775/05 (junio 2006) Somatropina CHMP/94528/05 (junio 2006) Anexos

28. Otros documentos EMEA de Biosimilares

29. Farmacovigilacia Postcomercialización Inmunogenicidad impredecible Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad

30. Para una mejor farmacovigilancia, la EMEA definió una guía para la gestión de riesgos  aplicable a todo medicamento de uso humano cuya solicitud de autorización sea a través de la EMEA , incluídos los biosimilares. Esta guía está vigente desde Noviembre 2005.

31. Biosimilares autorizados

32. Biosimilares no autorizados

33. Ensayos eficacia clínica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) EC Fase III Somatropin con Genotropin (9 meses) y extensión 6 meses Pacientes naïve déficit Hormona Crecimiento <-1SD 1º Talla y talla estandarizada edad y sexo mes 6, velocidad mes 0 y 9. 2º: niveles séricos meses 1,3,6 y 9. Estudio inicial de superioridad rediseñado posteriormente para mostrar similitud.

34. Ensayos eficacia clínica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) Déficit GH, Síndrome Turner, o IRC. Talla baja gestacional Síndrome Prader-Willi Adultos déficit crecimiento

35. Ensayos eficacia clínica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009) 6 ensayos clínicos en IRC (2 EC doble ciego, aleatorizados) No inferioridad comparado con Epoetin beta 2 vías de administración Variables: cambio nivel Hg final tratamiento Tratamiento previo EPO-beta Delta <1.0 g/dL

36. Ensayos eficacia clínica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009) Anemia sintomática asociada IRC Anemia sintomática en pacientes con cáncer con quimioterapia con enfermedad no mieloide Nota: no autorizado en autodonación en programa de donación de sangre autóloga

37. Valoración de biosimilares

38. Dispensación Trazabilidad Programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos No pueden ser sustituidos

39. Puntos a debate Nomenclatura Ampliación de indicaciones Capacidad inmunogénica impredecible Intercambio terapéutico

40. Denominación (International Nonproprietary Name)

41. Puntos a debate Nomenclatura Ampliación de indicaciones Capacidad inmunogénica impredecible Intercambio terapéutico

42. Introducción de biosimilares de EPO (Alemania) 23.4% 21.6% 19.6% 17.3% 16.3% 14.4% 13.5% 13.1% 11.8% 10.6% 10.6% 9.9% 8.2% 8.2% 6.5% 5.6% 5.0% 3.2% 3.5% 0.7% 2.0% 0.4%

43. Introducción del biosimilar de Filgrastim (Alemania) Diciembre 2008 – Febrero 2009 35% Diciembre 2008 Enero 2009 Febrero 2009

44. 2010 2009

45. Biosimilars: 2 waves & 3 levels of difficulty 1st wave 2nd wave Recombinant proteíns 2000 EPO ($5.4b) Europe Long lasting EE.UU. Infliximab Monoclonal antibodies 1500 PEG-G-CSF Rituximab Darb-EPO EPO M dólars (USA) 1000 Enoxaparin IFN- G-CSF Infliximab Enoxaparin Rituximab Darb-EPO 500 Trastuzumab G-CSF IFN- PEG-G-CSF PEG-IFN-a IFN-a 0 Apr-2001 Jan-2004 Oct-2006 Jul-2009 Apr-2012 Dec-2014 Sep-2017 Jun-2020 Expiry of the patent Phrma, 2007

46. Conclusión • Biosimilares estarán cada día más presentes en los hospitales • Las repercusiones económica de su aparición y selección son muy importantes • Los procesos de evaluación y aprobación son propios, y específicos de cada molécula. Suficientes garantías regulatorias. • Evaluados en los hospitales en términos económicos, se seguridad y de intercambiabilidad.