BENCHMRK-1 et BENCHMRK-2 :

1. BENCHMRK-1 et BENCHMRK-2 : Etude de phase III du raltegravir ( MK-0518), nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

2. BENCHMRK-1 et 2 : schéma de l’étude • 2 études identiques de phase III (dans différents pays) • Etudes randomisées en double aveugle contre placebo • Raltegravir 400 mg BID contre placebo (randomisation 2 :1) - en association avec un traitement optimisé (TO) - ARV en ATU autorisés dans le traitements optimisé • Critères d’inclusion : - résistance génotypique/phénotypique à  1 molécule dans chacune des 3 classes (INNTI + INTI + IP) - ARN VIH > 1000 copies/ml • Critères à S16 : - ARN VIH et CD4 - Effets indésirables • Les patients en échec virologique à S16 peuvent être inclus dans un bras raltegravir en ouvert CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

3. BENCHMRK-1 & 2 : caractéristiques des patients à l’inclusion * Nombre d’ARV sensibles dans le TO CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

4. Patients avec CV < 400 copies/mL (ITT données manquantes=échec) BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 % de patients avec CV < 400 copies/mL Semaines Nombre de patients Raltegravir* 232 230 158 230 229 128 Placebo**118 118 81 119 119 69 * + TO **p<0,001 a S16 pour les deux paramètres CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

5. Patients avec CV < 50 copies/mL(ITT données manquantes=échec) BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 % de patients avec CV < 50 copies/mL Semaines Nombre de patients Raltegravir* 232 230 158 230 229 128 Placebo** 118 118 81 119 119 69 * + To **p<0,001 a S16 pour les deux paramètres CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

6. BENCHMRK-1 : variation des CD4 et de la charge virale par rapport à l’inclusion Variation de la charge virale (log) Variation des CD4 Semaines Nombre de patients Raitegravir* 231 228 150 (CD4) Placebo** 118 112 77 Raitegravir* 232 225 155 (CV) Placebo** 118 113 77 * + To **p<0,001 a S16 pour les deux paramètres CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

7. Analyses partielles de la résistance au raltegravir dans les études BENCHMRK-1 et BENCHMRK-2 • Analyses partielles basées sur le génotype de 41 échecs au raltegravir • Échec virologique sous raltegravir versus placebo : • 76 (16%) vs 121 (51%) • L’échec sous raltegravir est généralement associé avec une des deux mutations : N155H ou Q148K/R/H • mutations comparables à celles sélectionnées in vitro CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

8. BENCHMRK-2 : Efficacité combinée :% de patients avec CV < 400 à S16en fonction des ARV associés Sous-groupe n % de patients 447230 44 23 42 24 80 47 191 90 Efficacité globale Efficacité en fonction des ARV Enfuvirtide Darunavir + + + - - + - - + : utilisé en 1er dans TO- : pas utilisé dans TO CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

9. BENCHMRK-2 : Efficacité combinée :% de patients avec CV < 400 à S16en fonction du PSS/GSS Sous-groupe n % de patients Efficacité globale (PSS)0 1 2 ou plus (GSS)0 1 2 ou plus 447230 62 44 141 68 222 110 111 83 170 93 159 70 + : utilisé en 1er dans TO- : pas utilisé dans TO CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

10. BENCHMRK-2 : Efficacité combinée :% de patients avec CV < 400 à S16en fonction de la CV et des CD4 à l’inclusion Sous-groupe n % de patients • Efficacité globale • Charge virale • < 100 000 > 100 000 • CD4 • < 50 • > 50 et < 200 • > 200 447230 288 155 159 75 140 75 168 82 138 73 + : utilisé en 1er dans TO- : pas utilisé dans TO CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

11. BENCHMRK-1 & 2 : résumé des effets indésirables (EI) CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés

12. BENCHMRK-1 et 2 : conclusions • Chez les patients avec un virus multi résistant, raltegravir + TO • est généralement bien toléré, avec une tolérance comparable au placebo, et peu d’arrêts liés à des effets indésirables • a une activité antirétrovirale supérieure au placebo à S16 (données confirmées par les données partielles de S24). Quand le raltegravir est associé à l’enfuvirtide et/ou au darunavir, plus de 90% des patients ont une CV < 400 copies/ml. CROI 2007– D’après DA COOPER et al. Abs 105a et bLB actualisés