Infekcje wewnątrzmaciczne. Teratogeny.

1. Infekcje wewnątrzmaciczne. Teratogeny. Kurs: Podstawy genetyki klinicznej Kraków, 10.10.2012 Lek. med. Anna Kruczek www.poradniagenetyczna.pl

2. Etiologia wad wrodzonych • Aberracje chromosomowe • Choroby jednogenowe • Choroby kompleksowe • Czynniki zewnętrzne - teratogeny

3. Teratogeny • Czynnik teratogenny, teratogen – teratos (potwór) – czynnik zewnątrzpochodny, działający na organizm kobiety ciężarnej, prowadzący do powstania wad u płodu • Czynniki biologiczne • Infekcje wirusowe i bakteryjne • Choroby metaboliczne matki • Czynniki fizyczne • Promieniowanie • Czynniki chemiczne • Leki • Używki • Związki chemiczne występujące w środowisku

4. Rozwój ontogenetyczny człowieka • Rozwój prenatalny (wewnątrzmaciczny) • Okres przedzarodkowy – od zapłodnienia do końca 3 tygodnia (21 dnia) • Okres zarodkowy – od 4 do końca 8 tygodnia (od 22 do 56-60 dnia). • Organogeneza – szybki wzrost i różnicowanie wszystkich najważniejszych narządów • Morfogeneza – formowanie się zarysów ciała zarodka • Okres płodowy – od 9 do końca 38 tygodnia – kontynuacja procesów różnicowania morfologicznego i czynnościowego tkanek, narządów i układów. • Rozwój postnatalny

6. Infekcje wewnątrzmaciczne • Różyczka • Cytomegalia • Toksoplazmoza • Ospa wietrzna • Parwowiroza

7. Różyczka wrodzona • RV – tagowirus z otoczką i jednoniciowym RNA • Względnie niestabilny, szybko ulega inaktywacji • Zakażenie drogą kropelkową, namnażanie w nabłonku nosogardzieli i okolicznych węzłach chłonnych • Okres wylęgania 2-3 tygodni • Zakaźność – kilka dni przed wystąpieniem wysypki, kończy się 2-3 dni po jej ustąpieniu • Ciąża – w czasie wiremii przezłożyskowe zakażenie płodu Pojedyncza nić RNA Glikopreteina Warstwa lipidowa błony Nukleokapsyd W kształcie heksagonalnym

8. Różyczka wrodzona • Era przed szczepieniami – epidemie co 6-9 lat • Epidemia w 1964-1965 w USA • 12,5 mln ludzi zachorowało • 20 tys. przypadków różyczki wrodzonej • Szczepienia w USA od 1969 roku • Polska – obowiązkowe szczepienie przeciw RV od 1988 roku (13-letnie dziewczynki), od 2003 roku – szczepienie w 2 roku życia

9. Różyczka wrodzona • Wiele chorób wysypkowych przypomina różyczkę • 50% przypadków różyczki ma przebieg subkliniczny • Przeciwciała IgG pojawiają się po 10-28 dniach od szczepienia/zachorowania

10. Różyczka wrodzona • Pomimo szczepień częstość RW szacuje się na 1:6000 – 1:10000 żywych urodzeń (nieodpowiednia realizacja szczepień powszechnych, migracje ludności) • Ryzyko rozwoju RW zależy od wieku ciąży • <8 Hbd – 85% • 9-12 Hbd – 52% • 13-20 Hbd – 16% • >20 Hbd – 0% • Wczesne zakażenie – wysokie ryzyko poronienia

11. Różyczka wrodzona • 1941 - Norman Gregg opisał cechy kliniczne fetopatii różyczkowej • Triada Gregga • Wady oczne: zaćma wrodzona (jaskra, chorioretinitis, małoocze) • Głuchota nerwowoczuciowa • WWS Inne objawy: małogłowie, powiększenie wątroby i śledziony, małopłytkowość, NI

12. Różyczka wrodzona • Pomimo powszechności szczepień i/lub zachorowania na różyczkę należy oznaczać poziom przeciwciał IgG przeciw RV przed ciążą i rozważyć ewentualne szczepienie • Jeśli seronegatywna kobieta w ciąży ma kontakt z osobą chorą, powinna mieć po 3 tygodniach oznaczenie przeciwciał w klasie IgM. • Brak możliwości zapobiegania RW w przypadku zakażenia w ciąży – USG pozwala wykryć wady u płodu.

13. Toksoplazmoza wrodzona • Toxoplasma gondii – chorobotwórczy pierwotniak • 1937 – pierwszy opis zgonu niemowlęcia z powodu wrodzonego zakażenia T.g.

14. Toksoplazmoza wrodzona • Trofozoid • Ostra forma zakażenia • Może atakować wszystkie komórki ssaków oprócz erytrocytów • Namnaża się wewnątrzkomórkowo, niszczy komórki gospodarza, atakuje kolejne komórki, rozprzestrzenia się drogą krwi • Cysta • Powstają w następstwie inwazji pierwotnej z trofozoidów • Przetrwalnikowa, otorbiona postać w komórkach gospodarza • Umiejscowienie w wielu narządach i tkankach (mm. szkieletowe, serce, CSN) – mięso • Mogą przetrwać wiele lat • Pod wpływem enzymów trawiennych pękają i uwalniają trofozoidy • Giną przez wysychanie, w temp. > 66 stopni, <-20 stopni • Oocysta • Powstaje z płciowych form pasożyta wyłącznie w nabłonku jelita cienkiego zwierząt kotowatych • Wydalane z kałem kota (może wydalić kilka milionów oocyst dziennie), zyskują inwazyjność 1-2 dni po wydaleniu i utrzymują ją w zwykłych warunkach środowiskowych kilka lat • Giną we wrzątku po 5 min.

15. Drogi zakażenia Kontakt z odchodami Kot wydalający oocysty Ogrody Piaskownice Kocie kuwety Spożycie Skażona żywność Surowe i niedogotowane mięso Surowe, niemyte warzywa i owoce Skażona woda Transmisja wewnątrzmaciczna Przeszczepy i transfuzje Toksplazmoza wrodzona

16. Toksoplazmoza wrodzona • Osoby zagrożone zakażeniem • Seronegatywne kobiety, u których dochodzi do pierwotnego zakażenia w czasie ciąży i ich płody • Chorzy z upośledzoną odpornością – zarówno seronegatywni, jak i seropozytywni • Seronegatywni biorcy przeszczepów, którzy otrzymują narząd od seropozytywnego dawcy

18. Toksoplazmoza wrodzona • T.g. – pospolity pasożyt • Zakażenia ludzi bardzo powszechne • Zwyczaje żywieniowe są jedną z głównych przyczyn różnic w częstości zarażeń T.g. na świecie • Brak danych odnośnie częstości TW (we Francji 1:1000 żywych urodzeń, w Polsce 1-4:1000)

19. Toksoplazmoza wrodzona • Zapobieganie –edukacja prozdrowotna • Dobrze gotuj/smaż mięso (nie może być krwiste w środku) • Unikaj dotykania błon śluzowych ust i oczu w czasie kontaktu z surowym mięsem • Starannie myj ręce po kontakcie z surowym mięsem • Myj powierzchnie kuchenne, które stykały się z surowym mięsem • Myj starannie warzywa i owoce przed spożyciem • Zabezpieczaj warzywa i owoce przed dostępem much • Myj ręce mydłem • Zachowaj szczególną higienę i ostrożność przy sprzątaniu kociej kuwety i dezynfekuj ją (wrzątek przez 5 min) • Unikaj piaskownic! • Do prac ogrodowych zakładaj rękawice

20. Toksoplazmoza wrodzona • Badania: • IgM – świadczą o świeżym zakażeniu, ale mogą utrzymywać się ponad rok • IgG • Awidność IgG – wysoka awidność wyklucza świeże zakażenie w ciągu ostatnich 3-5 miesięcy (jeśli badanie jest wykonane w I trymestrze ciąży – wyklucza ryzyko TW) • Kobieta seronegatywna przed ciążą – powinna powtarzać badanie w każdym trymestrze ciąży • Amniopunkcja – PCR w kierunku T.g. • Leczenie – pirymetamina, sulfadiazyna, (ciężarne w zależności od wieku ciąży – spiramycyna/sulfadiazyna, leukoworyna)

21. Toksoplazmoza wrodzona • Triada Sabina-Pinkertona • Małogłowie i/lub wodogłowie • Chorioretinitis • Zwapnienia wewnątrzczaszkowe (30%) Spośród dzieci zakażonych wewnątrzmacicznie 75% nie ma objawów klinicznych.

22. Toksoplazmoza wrodzona Manifestacje w OUN • Ropnie mózgu z hiperechogenną otoczką • Poszerzenie komór bocznych • Zwapnienia (jądro ogoniaste, sploty, wyściółka komór)

23. Toksoplazmoza wrodzona Objawy oczne • Ślepota, małoocze • Blizny w siatkówce • Białe ogniska zapalne (światło we mgle) z zajęciem ciała szklistego, zmiany reaktywacyjne na granicy blizn

24. Toksoplazmoza wrodzona • Objawy kliniczne • Wybroczyny, żółtaczka, hepatomegalia (obraz paraseptyczny) • Zaburzenie rozwoju psycho-ruchowego • Drgawki • Zajęcie podwzgórza i przysadki daje moczówkę prostą i inne zaburzenia endokrynologiczne

25. Cytomegalia wrodzona • CMV – wirus z rodziny Herpes, z otoczką i dwunicowym DNA • W organizmie gospodarza osiedla się w postaci utajonej i przez całe jego życie okresowo powoduje zakażenia wtórne (reaktywacja) • Zakaża i niszczy wiele rodzajów komórek organizmu prowadząc do upośledzenia funkcji narządu.

26. Cytomegalia wrodzona • Infekcja pierwotna – u osoby seronegatywnej • Zakażenie utajone (latentne) – w następstwie zakażenia pierwotnego, możliwość reaktywacji pod wpływem immunosupresji lub innych bodźców • Zakażenie wtórne – u osoby seropozytywnej reaktywacja zakażenia utajonego lub nadkażenie innym szczepem wirusa • Drogi zakażenia: płyny biologiczne z cząstkami wirusa, krew i produkty krwiopochodne, przeszczepiane narządy

27. Cytomegalia wrodzona • Nabyta cytomegalia dotyczy blisko 100% dorosłych w krajach rozwijających się i 50% w krajach rozwiniętych. • Najczęstsza infekcja wrodzona (dotyczy ok. 1% noworodków). • Źródłem zakażenia jest chory człowiek. • Transmisja zakażenia: • Opieka nad dziećmi – kontakt ze śliną, moczem • Karmienie piersią • Kontakty intymne • Poród drogami natury – zakażenie okołoporodowe • Wewnątrzmacicznie – zakażenie wewnątrzmaciczne

28. Cytomegalia wrodzona • Pierwotne zakażenie w ciąży • Średnie ryzyko zakażenia płodu – 40% • Spośród dzieci zakażonych 10% demonstruje objawy przy urodzeniu • Wtórne zakażenie w ciąży • Ryzyko zakażenia płodu – 0,5-1,5% • Brak objawów przy urodzeniu • Odległe następstwa - głuchota

29. Cytomegalia wrodzona • I trymestr ciąży – wady wrodzone, zwapnienia wewnątrzczaszkowe, IUGR • III trymestr – śródmiąższowe zapalenie płuc, uszkodzenie wątroby, małopłytkowość • Zakażenie w czasie porodu – przebieg bezobjawowy

30. Cytomegalia wrodzona • Zmiany w OUN • Mikrocefalia • Wentrikulomegalia • Zanik mózgu • Okołokomorowe zwapnienia wewnątrzczaszkowe (niekorzystny czynnik prognostyczny zaburzeń rozwoju i głuchoty) • Zapalenie siatkówki i naczyniówki • Głuchota

31. Cytomegalia wrodzona • Leczenie • Gancyklowir – analog nukleozydowy hamujący polimerazę DNA wirusa • Przeciwciała p. wirusowe (Cymevene) • Leczenie objawowe • Monitorowanie • Przebiegu leczenia • Funkcji wątroby, liczby płytek • Rozwoju psychoruchowego • Słuchu

32. IUGR (90%) Układ nerwowy Małogłowie (100%) Hiper- lub hipotonia Nieprawidłowe odruchy Drgawki Opóźnienie rozwoju psychoruchowego Układ krążenia TOF, CoA, PDA, VSD, ASD, HLHS (wady letalne u 20%) Układ kostny Polidaktylia Syndaktylia Zwichnięcie stawów biodrowych (25%) Skrócenie kości długich Stopy szpotawe Nieprawidłowa budowa klatki piersiowej Dysmorfia przypominająca FAS Hiperteloryzm Wydłużenie lub skrócenie rynienki wargowej Płaska nasada nosa Rozszczep podniebienia Mikrognacja Fenyloketonuria matczyna

33. Cukrzyca • Zła kontrola cukrzycy w czasie ciąży • Wysoka umieralność płodów, szczególnie po 32 Hbd oraz 5 x wyższa częstość zgonów w okresie okołoporodowym • Duża masa urodzeniowa (w przypadku angiopatii – IUGR) • Otyłość z pucołowatą, przekrwioną twarzą • Organomegalia • Powiększenie serca – 30% • Niewydolność krążenia – 5-10% • Kardiomiopatia przerostowa • Hipoglikemia w pierwszych dniach życia (rozdrażnienie lub apatia) • Wady wrodzone ( 3 x częściej niż w zdrowej populacji) • Wady serca • Niedorozwój odcinka lędźwiowo-krzyżowego • Bezczaszkowie

34. Leki przeciwdrgawkowe • Hydantoina • Wady wrodzone u 5-10% potomstwa kobiet zażywających lek podczas ciąży • Embriopatia hydantoinowa (zespół hydantoinowy płodu) • IUGR • Małogłowie • NI • Niedorozwój twarzy – krótki nos z niskim grzbietem, hyperteloryzm, zez, ptoza, szerokie usta, płetwista szyja • Wady kończyn, serca, nerek, spodziectwo, RWP • Kwas walproinowy – wady cewy nerwowej

35. Talidomid • Sprzedawany w latach 1957-61 jako lek usypiający ogólnego stosowania bez recepty, oraz w większych dawkach jako lek przeciwbólowy dla kobiet z powikłaną ciążą. Został zarejestrowany w ponad 50. krajach. • Pod koniec 1960 roku udowodniono, że posiada silne działanie mutagenne na ludzkie płody, szczególnie jeśli był zażywany w okresie pierwszych 50 dni ciąży. Zanim wykryto mutagenne działanie tego związku, jego ofiarami zostało ok. 15 000 ludzkich płodów, z czego 12 000 zostało donoszone i urodzone jako dzieci z głębokimi wadami genetycznymi. • Wady: ciężkie deformacje ciała, wady kończyn (fokomelia, amelia), zaburzenia proporcji ciała.

36. Talidomid • Został wypisany z list lekospisów i wstrzymano na wiele lat jego produkcję. • Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku odkryto, że talidomid posiada działania lecznicze • Silny immunosupresor (zmniejszające ryzyko odrzutu przeszczepów tkanek) • Zapobiega niektórym objawom zaawansowanego AIDS • Powstrzymuje rozwój niektórych form raka (zwłaszcza prostaty). • Lek ponownie wpisano do lekospisów (w nieco odmienionej formie chemicznej) – stosowany u osób nie będących w ciąży i nie zamierzających mieć w przyszłości potomstwa jest obciążone niewielkim dla nich ryzykiem. Jest stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego.

37. NLPZ • 1 na 4 kobiety ciężarne przyjmuje NLPZ • Badanie populacyjne National Birth Defects Prevention Study • 10 stanowych rejestrów wad płodów (29 różnych wad wrodzonych) • Ankieta telefoniczna – matki dzieci z wadami i matki dzieci bez wad • 3173 matki (15,5% spośród ankietowanych) wielokrotnie przyjmowały NLPZ w I trymestrze ciąży • 1452 kobiet (7,1%) przyjmowało leki sporadycznie • Przyjmowane leki: kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i naproksen

38. NLPZ • Niewielkie do umiarkowanego ryzyko wad: • Anophtalmia, microphtalmia • Zespół taśm owodniowych • Wady kończyn • Zwężenie zastawki płucnej • Rozszczep wargi • WCN • Ograniczenia: • Brak obiektywizacji informacji (dane od matki) • Retrospektywny charakter badania (po zakończeniu ciąży) • Negowanie lub podkreślanie zażywania laków (po urodzeniu dziecka z wadami) • Konieczne są dalsze badania

39. Arystoteles „kobiety pozbawione rozumu i pijane ryzykują urodzenie dzieci, które będą je przypominały, ich potomstwo będzie zasępione, ponure i słabe” • Alkohol - najpowszechniejszy współczesny teratogen – ok. 2% populacji kobiet w wieku rozrodczym. • Dwa drinki dziennie powodują spadek masy ciała noworodka o 160g. • Większość matek dzieci z FAS wypija dziennie 8-10 drinków. • Nie jest znana najniższa nieszkodliwa dla zarodka/płodu dawka alkoholu • Czy picie alkoholu przez mężczyzn jest szkodliwe dla ich dzieci? • Wady spermatogenezy – aberracje chromosomowe • Niższa masa ciała • U gryzoni – śmierć wewnątrzmaciczna, mniejsza liczba potomstwa w miocie

40. Alkohol • Postaci choroby • FAS (fetal alcohol syndrome) – płodowy zespół alkoholowy • FAE (fetal alcohol effects) – płodowe skutki alkoholu • Częstość – 1-5 na 1000 ż.u. • Badania w USA • Biali – 0.29/1000 urodzeń • Afroamerykanie – 0.48/1000 urodzeń • Rdzenni Amerykanie – 4.7/1000 urodzeń • W populacji z NI - 10-20% to skutek nadużywania alkoholu

41. Płodowy zespół alkoholowy • IUGR i pourodzeniowe opóźnienie wzrastania • Wcześniactwo • Zwiększona śmiertelność w okresie noworodkowym • Cechy dysmorfii • Wady narządowe • Serce (30%) – VSD, ASD, TOF • Układ moczowo-płciowy (10-27%) • Odcinek szyjny kręgosłupa (10-20%)

42. Płodowy zespół alkoholowy

43. Płodowy zespół alkoholowy • Kryteria diagnostyczne • Potwierdzenie picia alkoholu przez matkę w czasie ciąży – warunek konieczny! • Objawy somatyczne: • Opóźnienie rozwoju fizycznego • Cechy dysmoficzne • Dysfunkcja mózgu

44. Płodowy zespół alkoholowy • Zaburzenia neurologiczno-psychologiczne • Niepełnosprawność intelektualna (najbardziej stała cecha FAS) • Bezkrytyczna życzliwość • Roztargnienie • Ograniczona zdolność osądu • Zaburzenia czynności ruchowych (85%) • Zwiększona pobudliwość w wieku niemowlęcym • Nadreaktywność w wieku dziecięcym • Słaby uścisk, słaba koordynacja oko-ręka, drżenia

45. Płodowy zespół alkoholowy • Problemy szkolne • Osłabienie koncentracji uwagi • Deficyt pamięci • Nadaktywność • Trudności z rozumieniem pojęć abstrakcyjnych (matematyka, czas, pieniądze) • Nieumiejętność rozwiązywania problemów; • Trudność w uczeniu się na błędach; • Słaba ocena sytuacji • Niedojrzałe zachowanie; • Słaba kontrola impulsów • Zaburzenia mowy, zaburzenia artykulacji • Błędy językowe, gramatyczne • Trudności z ukończeniem szkoły Te objawy nie są "problemami w zachowaniu" lecz skutkiem uszkodzenia mózgu i nie zawsze zależą od woli dziecka.

46. Co mówią opiekunowie? • „Moje dziecko nie potrafi się uczyć tak, jak inne dzieci. Nie uczy się na podstawie doświadczeń. Kara lub argumentacja nie mają na nią wpływu. Wciąż powtarza te same głupie rzeczy”. • „Mój dorastający już syn ciągle powtarza te same błędy. Nie mogę tego zrozumieć. Wydaje mi się, że on nigdy niczego się nie nauczy. Nawet gdy jego zachowanie sprawia, że dzieci go odrzucają, on tego nie rozumie. Zbyt często odzywa się niewłaściwie. Nie jest głupi, po prostu jakoś nie może zrozumieć, na czym polegają kontakty z innymi ludźmi”.

47. Płodowy zespół alkoholowy • Dorośli z zespołem FAS: • Trudności z osiągnięciem pełnej niezależności • Problemy w utrzymaniu stałej posady i wytrwaniu w zdrowym związku • Podatność na fizyczną, seksualną i emocjonalną przemoc • Ryzyko rozwoju zaburzeń wtórnych: • Problemy z prawem • Nadużywanie alkoholu i narkotyków • Niepożądana ciąża