（ The Medicinal Chemistry of Natural Products ）

天然药物化学 （The Medicinal Chemistry of Natural Products）

第一章总论 (introductions)

第一节绪论 一、天然药物化学的名称：天然药物化学（The Medicinal Chemistry of Natural Products）植物化学（Phytochemistry）中药化学（The Chemistry of Traditional Chinese Medicine）中草药成分化学（The Chemistry of Constituents of Traditional Chinese and Herbal Drugs）

二、天然药物化学的定义 与研究内容（一）天然药物的定义：由动、植物、矿物和微生物原料发酵形成的药物通俗地称之为中草药，是传统药、民间药、民族药的总称。

（二）天然药物化学的定义： 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。

有效成分： 具有生理活性的单体物质，能用一定分子式表示，有一定的物理常数。有效成分与无效成分的相对性：有效部位：具有生理活性的群体物质。

天然药物中分离出有效成分：制剂 如：颠茄、曼陀罗：莨菪碱（阿托品）；穿心莲：穿心莲内酯天然药物中分离出有效部位：如：银杏叶的提取物——银杏黄酮地奥心血康——8种甾体皂苷

(三）天然药物化学研究的内容： 天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的: 结构特点、理化性质、提取分离方法及主要类型化学成分的结构鉴定知识等，此外，还有主要类型化学成分的生物合成途径。

三、天然药物化学在医药 事业中的作用（一）探讨天然药物治病的物质基础 —有效成分（二）控制天然药物及其制剂的质量

影响天然药物防病治病的主要因素： 有效成分的含量、产地、采收季节、加工方法、贮存条件

水解例如：乌头原碱乌头碱（毒性降低）炮制（三）减低原植物毒性，并提高疗效寻找有效成分，除去无效而有毒成分，以降低其毒性，提高疗效。

（四）扩大天然药物的资源 《中国中药资源志要》科学出版社，1994 介绍：国内天然药物12694种植物药：11020种动物药：1590种矿物药：84种目前常用的药物400~500种黄连——小檗碱代用品：三颗针——小檗碱

（五）进行新化合物的研究导致 化学合成或结构改造临床新药的来源途径： ① 合成一系列化合物，进行药理实验筛选。 ② 中药中筛选活性成分，再合成新药或制备衍生物。例：①青蒿青蒿素二氢青蒿素、蒿甲醚等。 ②古柯叶中分离的古柯碱：局部麻醉，但毒性较大，合成了普鲁卡因：结构简单，毒性低

四、天然药化的发展与动向 （一）我国古代《本草纲目》记载：发酵法从五倍子中的到没食子酸

（二）国外的研究的状况 1796 酒石（酒石酸钾钠）酒石酸 19世纪1804 法国药学家Derdsone 1806 德国药学家Serturner鸦片吗啡碱 ALK 1810 Gomez 金鸡纳树皮：奎宁、金鸡纳碱 1817 Pelletiere 吐根碱

Roubiquet 提纯：苦杏仁苷 • 黑芥子苷 • 1842 Weisz发现了：芦丁 • 1861 Gorup发现了：甘草皂苷 • Fraser发现了：K-毒毛旋花子苷 • 1874 Schmiedeberg ：洋地黄毒苷 20世纪50年代：蛇根木利血平（发现、确定结构合成仅4年）吗啡碱（1804-6发现、1925定结构、1952年合成） 70年代：美登木美登木碱

（三）我国近代研究情况 有机化学家赵承嘏：30年代：麻黄麻黄素（进行了化学、建国初期：麻黄素、甘草酸、长春新碱、利血平、（10年）摆脱进口局面。海南萝芙木降压灵丹参酮Ⅱ— A磺酸钠盐、五味子木脂素栝楼根新鲜汁水中的天花粉蛋白用于临床引产

由治病 健美长寿防病其他领域（食品、饮料、化妆品、牙膏、卷烟等） 1980-89年统计：从天然药物研究中发现新的化合物已有800多个。 2000-目前：每年研究发现1000多个新的天然化合物。种类更多，应用范围更广。

（四）我国目前研究与国外的差距 有200多公司，数百家单位从事天然药物研究，上市药物有1/4来自天然药物。

（五）今后的研究方向 1. 继续以活性为指标分离有效成分 2. 积极进行复方的化学成分研究 3. 进行组织培养、保护药源

第二节生物合成 一、一次代谢及二次代谢

光合作用 二氧化碳、水糖和氧气各种代谢糖、蛋白质、脂质、核酸 1．一次代谢：这些是植物生存不可缺少的物质，该过程存在于所有的绿色植物中，称为一次代谢过程，产生的物质称为一次代谢产物（primary metabolite）。

特定条件 一次代谢产物生物碱、萜类、黄酮、蒽醌等 2．二次代谢：这些物质对植物生命活动不起主要作用，该过程不是存在所有的绿色植物中，产生的生物碱、萜类等化合物称为二次代谢产物（secondary metabolites）。

二、主要的生物合成途径 • 醋酸-丙二酸（AA-MA）途径： • 脂肪酸类、酚类、蒽醌类 • 2. 甲戊二羟酸类（MVA）途径： • 萜类、甾类 • 3.桂皮酸（cinnamic acid pathway）及莽草酸（shikimic acid pathway）途径： • 苯丙素类、黄酮类

4.氨基酸（amino acid pathway）途径： →→生物碱 5.复合途径：复杂的化合物（1）醋酸-丙二酸-莽草酸途径（AA-MA-SA）（2）醋酸-丙二酸-甲羟戊酸途径（AA-MA-MVA）（3）氨基酸-甲羟戊酸途径（A.A-MVA）（4）氨基酸-醋酸-丙二酸（A.A-AA-MA）（5）氨基酸-莽草酸途径（A.A-SA）

第三节提取分离方法 一、中草药有效成分的提取分离

(一）提取方法： 按提取原理分类：溶剂法、水蒸气蒸馏法、升华法。溶剂法最为常用。水蒸气蒸馏法、升华法、超临界流体萃取法将在挥发油一章介绍.

　　　溶剂提取法 1．溶剂提取法的原理：依据天然产物中各种成分的溶解性能，选用对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小的溶剂将有效成分从药材内溶解出来的方法。

（1）常用溶剂 水、亲水性有机溶剂、亲脂性有机溶剂。其极性大小如下：水＞甲醇＞乙醇＞丙酮＞亲水性有机溶剂乙酸乙酯＞氯仿＞乙醚＞苯＞己烷（石油醚）亲脂性有机溶剂

（2）常见官能团极性比较： 羧基＞酚羟基＞醇羟基＞氨基＞酰氨基＞醛、酮＞酯基＞醚基＞烯基＞烷基

（3）化合物的极性判断： 由分子中官能团的种类、数目、及排列方式等综合因素决定。分子较小，极性基团多的物质：亲水性较强—易溶于亲水性溶剂分子较大，极性基团少的物质：亲脂性较强—易溶于亲脂性溶剂

（4）溶解规律： 相似相溶—天然产物中提取有效成分的重要依据之一。

2．溶剂的选择 选择溶剂的原则：对有效成分溶解度大，而对共存杂质的溶解度最小。常用溶剂可分为以下三类： ①水可以溶解：氨基酸、糖类、无机盐等。

②甲醇、乙醇、丙酮（与水任意比例混溶 ）：苷类、生物碱、鞣质等。特点：介电常数较大，水溶性较大对植物细胞穿透能力较强对许多成分的溶解性能好，提取完全毒性低，价格便宜，回收方便。乙醇提取天然产物成分是目前最常用的方法。

③亲脂性有机溶剂可溶解：（与水不能任意混溶）③亲脂性有机溶剂可溶解：（与水不能任意混溶）挥发油、油脂、叶绿素、树脂、内酯、某些生物碱及一些苷元。特点：沸点低，浓缩回收方便，易燃，有毒，价贵，设备要求较高，穿透药材组织的能力较差，有局限性。

3．溶剂提取顺序： （1）溶剂递增的顺序石油醚或汽油——油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物氯仿或乙酸乙酯——游离的生物碱、有机酸、黄酮、香豆素等甙元甲醇、乙醇、丙酮——甙类、生物碱、鞣质水——氨基酸、糖类、无机盐

（2）先用乙醇提取 　　　提取液浓缩成膏，拌硅藻土等辅料，减压干燥成粉再以不同溶剂进行分步洗脱。

４．溶剂提取的方法： ①水、亲水性有机溶剂：浸渍法、渗漉法、回流法；水为溶剂还可以用煎煮法。

② 亲脂性有机溶剂： 易挥发，多以索氏提取器采用连续回流法。特点：节省溶剂新鲜溶剂不断加入，保持较高的浓度差，提取效率高不适合热敏成分

二、中草药有效成分的分离与精制 （一）根据物质溶解度差异进行分离 —结晶与沉淀法

1. 结晶及重结晶法： 结晶法：利用混合物中各成分在溶剂中因温度不同引起溶解度的改变，使部分成分析出结晶。重结晶：选择适当的溶剂让结晶再一次溶解和析出结晶的过程。

2. 溶剂沉淀法： 利用溶液中加入另一种溶剂使极性改变，某些成分溶解度改变而析出沉淀。

3. 酸碱沉淀法： 某些酸、碱或两性化合物可采用加入酸、碱调节溶液的pH值，分子的状态（游离型或解离型）变化，使其溶解度改变。

4. 沉淀试剂沉淀法： 某些酸、碱性化合物还可以通过加入沉淀试剂生成水不溶性盐类沉淀析出。

如： ① 生物碱的酸性液+ 加入生物碱沉淀试剂生物碱难溶性复盐↓ ②鞣质+ 明胶、蛋白质溶液复合物↓

5. 盐析法： 水提液中，加入无机盐至饱和，有效成分沉淀析出，其它水溶性杂质溶于水。如：三七的水提液中加硫酸镁→三七皂甙乙↓ 三颗针中提取小檗碱→氯化钠或硫酸铵盐析。

(二)根据物质在两相溶剂中的 分配比不同进行分离—萃取法 1. 常见的萃取方法：液-液萃取法反流分布法（CCD）液滴逆流层析法（DCCC）高速逆流层析法（HSCCC）气液分配层析法（GC或GLC）液-液分配层析法（LC或LLC）

2. 液-液萃取法原理： 是利用混合中各成分在两种互不相溶的溶剂中，分配系数不同而达到的分离方法。分配系数K = C上 / C下萃取时，各成分在两相溶剂中分配系数差异越大，则分离效果越好。

3. 液-液分配色谱法 （1）正相分配色谱：载体：硅胶等（硅胶吸水＞超过17％，不作吸附剂，而作为载体）固定相：强极性溶剂，如水、缓冲液等流动相：氯仿、乙酸乙酯等弱极性有机溶剂洗脱规律：极性小成分先洗下极性大成分后洗下

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