Antimétabolites

1. Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs de topoisomérase Antimétabolites S (2-6h) G2 (2-32h) Vinca-alcaloïdes M (0.5-2h) Taxoïdes Agents alkylants G1 (2-¥h) busulfan G0

2. QUELQUES DEFINITIONS • Pharmacocinétique : ce que l ’organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination) • Pharmacodynamie : effet thérapeutique (efficacité + toxicités)

3. Toxicité rénale

4. Agents alkylants • « Les agents alkylants sont des composés organiques capables d ’introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle (enchainement hydrocarboné simple) » (définition sensu stricto » (par opposition aux antimétabolites qui miment les molécules utilisées par la cellule. • Donnent naissance à des composés instables, très réactifs capables d ’alkyler certains constituants de la cellule. • Cibles d ’intercation : ADN, ARN, Protéines.

5. Différentes classes d ’agents alkylants • Les moutardes à l’azote : melphalan, oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine. • Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine. • Les alkyls sulfonates : busulfan. • Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine steptozotocine. • Les triazènes : procarbazine, dacarbazine et témozolomide. • Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine.

6. Dérivés de platine • Différents composés • Pharmacologie pré-clinique • Mécanisme d’action et résistance • Pharmacocinétique et adaptation de dose • Indications et toxicités

7. Historique • 1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des propriétés antitumorales. • 1969 : Barnett Rosenberg montre que l ’isomère cis- a une activité antitumorale potentielle chez la souris. • Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif. • 1974 : introduction en clinique. • activité importante mais toxicité très importante. • Faible activité dans certains types tumoraux comme les cancers colorectaux. • Développement d ’une deuxième (carboplatine) et d ’une troisième (oxaliplatin) génération.

8. Toxicité du Cisplatine • TOXICITE RENALE: • Aigue • Mécanisme d’action: nécrose tubules rénaux réversible • défaut d’hydratation ou médicaments ASSOCIES++++ • Chronique • cumulative, baisse définitive de la clairance de la créatinine; rôle des adduits?? • ...

9. Cisplatine: Questions ? • Pratiques • Durée d ’administration: • 30 mn, 1h, 3h, >3h? • Administration unique ou fractionnée? Hebdomadaire? • Théoriques • Dose? • Contourner la résistance acquise et intrinsèque

10. Cisplatine: en pratique • hydratation avec NaCl +++ • calcul de la clairance de la créatinine avec chaque cure • surveillance de la diurèse • pas de diurétiques • administration en 30 mn, dans 250cc de nacl à 0,9% • surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++

11. Cisplatine et Associations A PROSCRIRE++++ Iode Diurétiques Aminosides Ampho B AINS Ifosfamide

12. Cl-CH2-CH2 Cl-CH2-CH2 NH- CH2 Cl-CH2-CH2 N --- CH2 N - P O CH2 N - P O CH2 Cl-CH2-CH2 O - CH2 H O - CH2 Cl-CH2-CH2 OOH Cl-CH2-CH2 N --- CH2 Cl-CH2-CH2 NH- CH N - P O CH2 N - P O CH2 Cl-CH2-CH2 O - CH2 Cl-CH2-CH2 O - CH2 S- CH2- CH2-SO3- Cl-CH2-CH2 NH- CH N - P O CH2 Cl-CH2-CH2 O - CH2 Les oxazaphosphorines Cyclophosphamide Ifosfamide 4-hydroperoxycyclophosphamide Trofosfamide Mafosfamide

13. Toxicité rénale • CPM à fortes doses • syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant l'administration caractérisé par une chute de la diurèse (favorisant les cystites hémorragiques) et spontanément réversible. • rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale • IFM • Toxicité dose-dépendante et dose cumulative. • plus fréquente chez les patients mal hydratés. • Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.

14. Acroléine • Responsable cystites hémorragiques. • Induit des lésions vésicales après instillation locale (même chose avec 4 - OH). • Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en acroléine induit des lésions vésicales. • 5.5-diméthyl CP non métabolisé en acroléine n'induit pas de lésions vésicales. • Demi-vie biologique très courte.

15. Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide • Métabolite majeur urinaire, jusqu'à 50% de la dose administrée pour le CPM. • Métabolite inactif. • Métabolisation principalement dans le foie, le rein et la muqueuse intestinale.

16. Pharmacodynamie : toxicité urologique • CPM : • cystites hémorragiques : • lésions diffuses, voisines de celles induites par la radiothérapie. • dues à la formation locale d'acroléine et à la stagnation des urines dans la vessie. • en clinique, caractérisée par une hématurie microscopique transitoire aux doses conventionnelles , incidence faible, prévenue par une hyperhydratation classique. • A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante favorisée par les irradiations pelviennes préalables. Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) + uroprotecteurs.

17. Pharmacodynamie : toxicité urologique • IFM • Plus toxique que le CPM. Toxicité dose dépendante, plus fréquent en dose unique qu'en dose fractionnée. • Induit des hématuries microscopiques et macroscopiques et des cystites hémorragiques pendant et jusqu'à deux semaines après le traitement. • Hyperhydratation + Mesna : bonne prophylaxie : incidence de toxicité urologique inférieur à 5%.

18. Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur • Protection efficace de la muqueuse vésicale • Faible toxicité intrinsèque • Pharmacocinétique favorable : clairance rénale rapide et complète • Absence d'interactions avec les métabolites actifs.

19. Mesna : Pharmacologie • Médicament non toxique. • Après iv, transformation en dimesna, composé majeur circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec les métabolites actifs. • Filtré par le glomérule : T1/2 : 1,5 h. • Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna. • 35-40% de la dose éliminé dans les 4 premières heures sous forme de mesna. • Mécanisme d'action nécessite : • présence de mesna dans les urines pendant l'élimination des métabolites toxiques. • concentration au moins égale à celle de l'acroléine : liaison môle à môle.

20. Toxicité neurologique • Spécifique de certains anticancéreux • Elle peut être centrale ou périphérique

21. Atteintes du système nerveux central liées à la chimiothérapie • Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine, Fluorouracile, méthotréxate) • Elles sont le plus souvent transitoires et disparaissent à l’arrête du traitement.

22. Toxicité neurologique de l'IFM • Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à fortes doses ou après administration orale. Pas de relation évidente dose-toxicité. Incidence 6 - 22%. • Encéphalopathie caractérisée par : • confusion, somnolence, hallucinations, incontinence, fatigue, mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes extra-pyramidaux et rarement coma. • peut survenir pendant l'administration et résolutif spontanément 2 à 3 jours après l'administration. • Etiologie non entièrement élucidée : rôle du chloro-acétaldéhyde.

23. Toxicité neurologique de l'IFM • Toxicité associée à un grand nombre de facteurs de risque : • faible taux de sérum albumine (<35g/l) : reflet d'une fonction hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux protéines du métabolite en cause. • patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal. • durée d'administration courte • PS altéré • créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC préalable. • antécédents d'irradiation cérébrale

24. Toxicité neurologique périphérique • Atteinte périphérique due aux vinca-alcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine, • Ele est dose – dépendante et cumulative avec une forte variation interindividuelle. • Elle est souvent limitante, persiste malgré l’arrêt du traitement

25. Neuropathie post chimiothérapie • Les neuropathies toxiques sont secondaires à des atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques sentraînant des atteintes sensitives et motrices. • La dégénerescence axonale peut se produire pendant l’exposition ou qques semaines après l’arrêt de l’anticancéreux • Persistance définitive avec séquelles si symptômes sévères.

26. Neuropathies périphériquesliées aux chimiothérapies • Tableau clinique : • Polynévrite • Neuropathie distale symétrique • Prédominance sensitive • sensitive • sensitivomotrice • Dose-dépendantes (+++) • Régressives à l'arrêt du traitement • Gêne variable • Parfois invalidantes (Qualité de vie ...) et séquelles

27. Complications neurologiquesliées à la chimiothérapie • Fréquentes • Peuvent constituer un facteur limitant majeur (exemple cisplatine) • Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendante • La cible de neurotoxicité variable d’un produit à l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, ….) • Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé)

28. Neuropathies liées au Cisplatine :I Symptômes • Stade I : Paresthésies des extrêmités • picotements, fourmillements, engourdissement • sensation d'étau des pieds, jambes • Stade II : Gêne fonctionnelle • troubles de l'équilibre, de la marche • dans l'obscurité ---> permanents • difficultés aux gestes • fins : écrire, boutonner, coudre • maladresse • Signe de Lhermitte

29. Neuropathies au Cisplatine, Les signes • Sensibilité vibratoire • Hypoesthésie au tact fin • Areflexie : achilléénne --> généralisée • Erreurs au sens de position du gros orteil • Signe de Romberg, astéréognosie • Force préservée

30. Neuropathies liées au Cisplatine • Doses : > 300-400 mg/m² • Variabilité interindividuelle (+++)  Surveillance cas par cas • Parfois invalidante : • risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m2 • Evolution • Possibilité d'aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois • Séquelles : • paresthésies des pieds • areflexie • Récupération plus lente que l'atteinte est sévère

31. Neuropathies périphériquesliées à l'oxaliplatine • Précoces et transitoires • Dysesthésies déclenchées au froid • Extrêmités, periorale, pharyngée • Fin de perfusion, (  si perfusion prolongée) • et/ou Chronique : • Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures)  cisplatine • Parfois invalidante • 10% si dose cumulée : 780 mg/m2 • 50% si 1170 mg/m2

32. Neuropathies périphériquesliées à la vincristine • Polynévrite sensitivomotrice • 1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg • 1er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg • Atteinte motrice : > 10 mg • Dysautonomie possible : rare, tardive • constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatique • Atteinte de nerfs crâniens ? • exceptionnel et tardif  PL, IRM

33. Neuropathies périphériques: Taxoïdes • Taxol : • Polynévrite sensitive ou sensitivomotrice • Pour doses > 250 mg/m2 • Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr • Taxoter  : • polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice • Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)

34. Neuropathies post-chimiothérapie Facteurs prédisposants à sévèrité • Dose cumulée (+++) • Susceptibilité individuelle (cisplatine +++) • Neuropathie sous-jacente • sujets diabétiques • neuropathie héréditaire, autre ... • Association de drogues "neurotoxiques »Ex : CDDP + Taxol … Mécanismes • Ganglionopathie (cisplatine +++) • Agregation tubulaire et perturbation du transport axonal • vincaalcaloïdes / taxoïdes

35. Neuropathies périphériquesQuelle surveillance ? • Clinique (+++) • Symptômes : l’interrogatoire lors des cures (+++) • Paresthésies et douleurs • Gêne fonctionelle ? (+++) • Marche, équilibre • Difficultés à faire les gestes fins Ecrire, boutonner, bricoler, coudre • Signes • Anesthésie • Déficit moteur

36. Neuropathies liées aux chimiothérapies Diagnostic différentiel • Neuropathies paranéoplasiques (+++) • suspecter si aggravation de neuropathie plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ? • Autres neuropathies mais asymétriques ou motrices : • Atteintes infiltratives : radiculalgies PL (méningite K) • plexopathies • Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité externe) • syndrome de Guillain-Barré

37. Neuropathies périphériques :Traitement curatif ou préventif • Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique • CDDP (+++) • Autres • Protecteurs … • ACTH 4-9 • WR 2721 • Gluthation • Facteurs de croissance nerveuse • NGF • NHT3

38. Neuropathies périphériques :Traitement préventif ? • ACTH 4-9 • WR 2721 Thiophosphate organique • Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents alkylants • Sévérité de toxicité neurologique • Effets indésirables (+++) • digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%) • Gluthation • chelateur du platine, efficacité clinique ? • NGF

39. Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie "neurotoxique" ? CONDITIONS • Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement antérieur • gêne fonctionnelle = 0 • déficit moteur = 0 • Respecter délai • après CDDP : 3 mois (+++) • Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?

40. Toxicité cardiaque

41. Toxicité cardiaque, Généralités • Spécifique de certains médicaments (Anthracyclines, étoposide, cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le traztuzumab) • Les atteintes et les formes cliniques dependent des médicaments • La plus frequente est retardée et cumulative • Sévérité dépend des schémas d’administration • Toxicité limitante risque d’insuffisance cardiaque dépend de la dose • Irréversible • Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal, ..)

42. Anthracyclines * ANTHRACYCLINES * ANTHRACÈNE-DIONES

43. MÉCANISME D’ACTION Stabilisation du complexe de clivage ADN-topoisomérase II Intercalation (anthracyclines)

44. Indications des anthracyclines * doxorubicine lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire cancer du poumon à petites cellules sarcomes des parties molles et ostéogéniques myélome multiple vessie, hépatocarcinomes carcinomes épidermoïdes, testicule leucémies

45. Indications des anthracyclines * épirubicine : mêmes indications que la doxorubicine à haute dose : adénocarcinome mammaire cancer du poumon à petites cellules * pirarubicine : adénocarcinome mammaire * daunorubicine, idarubicine : leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique) leucémie lymphoïde chronique lymphomes malins

46. Toxicités des anthracyclines • Mécanisme de la cardiotoxicité • Pas parfaitement connu • Formation de radicaux libres superoxydes ++ ou toxicité cellulaire par lésions membranaires. • 2 types de toxicité aigue et chroniques

47. Toxicités de la doxorubicine FREQUENTES : * myélosuppression : surtout granulocytes * nausées et vomissements * mucite d’intensité variable * alopécie souvent complète RARES et GRAVES : * toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++) * nécrose tissulaire si extravasation

48. Le problème de l’équivalence des doses Toxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine = 60 mg de daunorubicine = 75 mg d’épirubicine = 40 mg de pirarubicine = 12 mg d’idarubicine Toxicité cardiaque: 50 mg de doxorubicine = 90 mg d’épirubicine = 90 mg de pirarubicine

49. Toxicité aigue • 48 H après injection • Imprévisible, indépendante de la dose, du mode d’administration, de l’état du malade • Clinique: troubles du rythmes, rarement formes graves myocardipéricardite.. • Plus souvent des modifications ECG

50. Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines • Quelques jours à qques mois après injection • MECANISME : • * Production de radicaux libres • Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose à la dose totale administrée • 450 mg/m2 pour DXR (7 % 550 mg/m2; 15% 600mg/m2,30 à 40% 700mg/m2) • 900 mg/m2 pour EPR (3 % à 900 mg/m2; 15 % à 1000 mg/m2)