禽流感流行病学进展

1. 禽流感流行病学进展 山东大学公共卫生学院 School of Public Health Shandong University 流行病与卫生统计学研究所

2. 要 点 概 述 禽流感病原学 流感流行病学 禽流感的临床特点 流行病学特征 预防控制 禽流感的公共卫生意义

3. 一、概 述 • 禽流感定义 • 禽流感的历史 • 我国禽流感的发生和流行状况

4. 禽流感定义（Avian influenza, AI; bird flu) • 由A型流感病毒引起的一种禽类的感染和/或疾病 综合症，主要引起禽类的全身性或呼吸器官性传染病。 • 分为高致病性禽流感（HPAI）、低致病性禽流感（LPAI）和无致病性禽流感。 • HPAI被国际兽医局（OIE）列为A类传染病。

5. 禽流感的历史 • 1878 Perroncito 首次报道在意大利发生，并称为“鸡瘟”（应区别现“鸡瘟”） • 1901年 Centanni & Savunozzi 发现了该病是由“可滤过”的病毒引起 • 1955年 Shaffer 证实了该病毒是A型禽流感病毒 • 1972年Slemons 证实了水禽是禽流感病毒的重要储存库

6. 1979年 Klenk&Rott 证实病毒的毒力和血凝素的可裂解性 • 1997年 Subbarao 等发现了禽流感病毒H5可从家禽传染给人 • 1983年美国滨州等地区爆发禽流感(H5N5)，直接经济损失$6000多万，间接经济损失估计达$3.49亿，被称为历史上危害最大禽流感爆发 • 2003年 Holland 发现了禽流感病毒H7可从家禽传染给人 • 2004年，亚洲多个国家发生禽流感，血清型为H5N1，并可感染人，引起死亡 • 2005年，亚洲、欧洲、美洲等世界各地多个国家发生H5N1禽流感流行，据 WHO报告，自03年12月26日至05年11月17日，亚洲多个国家（印尼、越南、泰国、柬埔寨）发生H5N1型人病例130例，死亡67例，病死率>50％。

7. 我国禽流感的发生和流行状况 • 1972年5月我国台湾省台北淡水镇发生鸭流感，分离的病毒为H6N1 • 1975年~1980年香港大学微生物系对香港本地和从广东、广西进口的鸡、鸭、鹅进行市场监测，分离了41株（输入）和21株（本地）禽流感病毒，主要血清型是H4N6，还有H3N3、H3N9、H5N4和H1N1 • 1980年 我国学者韩冲和徐为燕在南京鸡、鸭加工厂分离出流感病毒，分属于H4、H5和H6

8. 1992年 陈博伦、张泽纪等从鸡体中分离到了H9N2禽流感病毒 • 1996~1998年 唐秀英等从发病的鸡群和鸭鹅中分离到了H4N6、H9N2、H3N2、H1N1、H3N8禽流感病毒 • 1997年4月，香港流浮山3个鸡场4500只鸡发病，突然死亡。分离病毒为H5N1 • 1998年我国多个地区发生了以H9N2为主要亚型的禽流感，导致鸡群产蛋下降

9. 2001年6月，韩国从我国进口的鸭产品中分离到H5N1病毒，导致韩国、日本禁止从我国进口家禽及禽类制品 • 2001年和2002年，在香港不同地区的菜市场和鸡场发生了H5N1亚型的禽流感 • 2004年，我国不同地区发生了以H5N1为主要亚型的禽流感，造成鸡群的死亡 • 2005年，截至11月24日，我国内蒙古、湖南、安徽等多个省、市、自治区地发生禽流感疫情，并出现人感染高致病性禽流感的病例

10. 截至2005年11月16日

11. 二、病原学 • 流感病毒的分类 • A型流感病毒亚型 • 流感病毒命名 • 禽流感病毒

12. 流感病毒的分类 • 根据核蛋白NP和基质蛋白M的抗原性不同分为A、B和C型 • A型：除可感染人外，还可以感染禽（禽流感），以及许多其他种属的动物，如马、猪、海豹等。 • B型：主要感染人 ； • C型：主要感染人 ，偶尔也可从猪分离到

13. A型流感病毒亚型 • 据血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）抗原不同可将A型流感病毒分为不同亚型： HA有16个亚型：H1~H16 NA有9个亚型：N1~N9 从理论上：这16个HA和9个NA亚型的任意组合皆成为一个新亚型，现在流行的H5N1即为此种组合的结果

14. 流感病毒命名 • 包括：型(A、B或C)，宿主来源(除人外)，地理来源，毒株编号(如果有)和分离的年代，后面圆括号内附以H和N的抗原性说明 如：1997年在香港从鸡和人体内分离到的H5N1亚型流感病毒，则被分别命名为： A/Chicken/Hongkong/220/97(H5N1) A/Hongkong/156/97(H5N1)

15. 禽流感病毒形态结构 • 分类：正粘病毒科，流感病毒属，A型流感病毒 • 形态：椭圆形，有囊膜，直径80~120nm,囊膜表面覆盖有紧密排列的纤突，分别为病毒的HA(三聚体棒状结构)和NA(四聚体蘑菇状结构)蛋白 • 核酸：负链单股RNA；核酸为大小不同的8个节段的基因组，编码10种蛋白： 血凝素（HA） 神经氨酸酶（NA） 聚合酶蛋白（PB1、PB2、PA） 核蛋白（NP） 基质蛋白（M1、M2） 非结构蛋白(NS1、NS2） 其中M1含量最多

16. 病毒粒子

17. 流感病毒结构 NA HA 双层类脂质囊膜 基质蛋白M1 核糖核蛋白RNP M2蛋白

19. 血凝素（HA）的作用 • 将病毒粒子吸附在细胞表面受体（唾液酸低聚糖）上 • 在对病毒的中和作用和抗感染保护中，抗HA抗体非常重要 • 变易性很强，是病毒发生抗原变易的主要原因 • HA识别和结合宿主细胞受体的特性，决定了被感染宿主的范围或种类 • HA的裂解决定了病毒的毒力和感染性

20. 神经氨酸酶（NA）的作用 • 避免病毒粒子的聚集，有利于新生病毒从细胞中释放出来 • 对病毒在感染细胞周围的扩散能力有很大影响 • NA蛋白也可中和抗体，可抵抗HPAI的攻击，但其作用弱于HA • 能影响对HA的切割能力，在一定程度上可导致病毒致病性的不同

21. 病毒的抗原变异 • 可以发生多种变异：对不同宿主的致病性、传播力和毒力、对抗体亲合力等都可发生变异 • 最突出最重要的是抗原变异 • A型流感病毒抗原变异性最强，常引起世界性大流行； • B型较小，常引起中度流行或局部暴发； • C性比较稳定仅引起成人散发或婴儿感染。

22. 流感病毒的抗原变异原理(1) • 抗原漂移(antigen drift)： • 抗原性漂移是由编码HA和/或NA蛋白的基因发生点突变引起的，是引起HA和/或NA的次要抗原变化 • HA和NA的抗原漂移是互不联系独立进行的，是基因突变和人群免疫力对病毒压迫和选择的结果，它可引起致病性更强病毒的出现 • 其1~3年出现一次新变种，引起一次中小规模的流行，新变种多在我国南方出现。

23. RNA 抗原漂移 H

24. 流感病毒的抗原变异原理(2) • 抗原转换／变(antigenic shift)： • 当两种不同亚型流感病毒共同感染一宿主细胞时， （人IV－人IV、人IV－动物IV）两者的基因片段发生遗传基因重组（gene recombination)，可引起HA和/或NA的主要抗原发生变化 • 此时HA和/或NA完全发生了变异，形成新亚型，是抗原的质变 • 往往引起世界性大流行，间隔时间一般没有规律。

25. 抗原转换

27. A型流感病毒宿主特异性的分子生物学基础（1）A型流感病毒宿主特异性的分子生物学基础（1） • 一般情况下，各种A型流感病毒侵害的动物仍是其自然宿主，较少发生交叉感染 • 马流感病毒主要感染马 • 猪流感病毒主要感染猪 • 人流感病毒不能在鸡、鸭等禽类体内复制 • 禽流感病毒（AIV）在灵长类动物体内的复制能力也极差 但这种宿主特异性又不是十分严格，有些流感病毒仍然可以在不同种属的动物间传播

28. 病毒宿主特异性的分子生物学基础（2） • 流感病毒入侵动物组织细胞，必须通过流感病毒的HA吸附在组织细胞膜的相关受体上，才能入侵宿主细胞 • 细胞受体和病毒HA受体结合位点的结构是决定流感病毒宿主特异性的主要因素

29. 病毒宿主特异性的分子生物学基础（3） 常见细胞受体有两种： • 唾液酸a –2,3半乳糖（Saa-2,3Gal）受体：多数禽流感病毒优先结合于该受体 • 唾液酸a-2,6半乳糖（Sa-2,6Gal）受体：人流感 病毒优先结合于该受体 ? 不同流感病毒HA结合受体特性不同 造成这种差异的原因与HA上受体结合位点的第226位氨基酸密切相关

30. 病毒宿主特异性的分子生物学基础（4） • 若该位氨基酸残基是谷氨酸（Glu），则有唾液酸a –2,3半乳糖（Saa-2,3Gal）受体结合特异性（易感染禽） • 若该位位氨基酸残基为亮氨酸（Leu），则为Saa-2,6Gal受体结合特异性（易感染人） • 若第226位氨基酸为蛋氨酸（Met），则同时对Saa-2,3Gal和Saa-2,6Gal均具有相同的结合能力 (禽、人均易感染） 97年香港禽流感第226位氨基酸为Met，可能是导致香港AIV感染人的真正原因

31. AIV致病性的分子生物学基础（1） • 不同动物感染A型流感病毒后临床表现有所不同，不同的A型流感病毒分离株即使是同一亚型，对同一宿主的致病力也有很大差异 • 禽类感染A型流感病毒后的临床症状与病毒毒力有关 • 若为非致病力毒株或低致病力毒株（H9），病毒只在局部粘膜(如消化道或呼吸道)上皮细胞内增殖，不表现或只表现轻微的临床症状 • 若为高致病力毒株（H5、H7），病毒常常侵入全身各组织器官，出现严重的临床症状乃至造成大批死亡

32. AIV致病性的分子生物学基础（2） • 流感病毒毒力取决于AIV囊膜上的HA是否容易被切割成HA1和HA2两个部分。 • 如果HA容易切割，其致病性较强 • 如果HA不容易切割，其致病性较弱或没有 • HA蛋白裂解活性决定了病毒的组织嗜性，而HA蛋白裂解活性又是由HA蛋白裂解位点上游的氨基酸组成和裂解位点附近的糖侧链存在与否决定的 • HA蛋白裂解位点上游的氨基酸均为碱性氨基酸，同时附近又有糖侧链存在，则病毒为低致力毒株 • 如无糖侧链，则为高致病力毒株

33. 禽流感病毒对理化因素的抵抗力 • A型流感病毒是囊膜病毒，对去污剂等脂溶剂比较敏感,常用消毒药可将其杀灭 • 对热比较敏感，56 ℃加热30分钟，60℃加热10分钟，65~70℃加热5分钟即丧失活性。 • 紫外线可迅速破坏其感染性，直射阳光下 40~48小时即可灭活 • 流感病毒在有机物的保护下可极大地增强其抗灭活的能力，尤其的粪便中的病毒 • 病毒的传染性在4℃条件下可以保持长达30～50天，20℃时为7天，在羽毛中存活18天，在冷冻的禽肉和骨髓中存活10个月

34. 三、禽流感流行病学 • 禽流感的传染源 • 禽流感的传播途径 • 禽流感易感宿主 • 禽流感易感人群 • 禽流感高危人群

35. 禽流感的传染源 • 病禽和带毒禽为禽流感的主要传染源 • 主要为患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅等禽类,特别是鸡； • 野禽在禽流感的自然传播中扮演了重要角色。 • 被感染家禽主要从呼吸道、结膜和粪便中排出病毒

36. 禽流感的传播途径 • 主要是水平传播，通过呼吸道、消化道传播。养殖场间的人员和物品流动是主要的机械传播 • 传播方式有感染禽和易感禽的直接接触传播以及气溶胶（微滴）传播或同受到病毒污染的各种物品间接接触传播等。 • 感染的母鸡，可在所产蛋的蛋黄、蛋清和蛋壳中分离到病毒，故目前认为该病毒可能存在垂直传播 ？ • H5主要以直接接触、经消化道传播，H9主要以呼吸道传播

37. 禽流感的传播形式 • 主要的形式是同种间的传播：人—人（？），猪—猪，鸡—鸡等 • 偶而也会出现同类但不同种动物之间的传播：猪—人，野鸭—家养火鸡 • 近来出现不同种间的传播：鸟—人，鸟—猪等 • 目前尚无人与人之间传播的确切证据

38. AIV的易感宿主 • 宿主范围非常广泛 • 自然界以鸟类带毒最多见，已发现带毒的鸟类88种，野禽多为带毒或隐性感染，鸽子可以带毒，但很少自然发病。 • 水禽中，特别是鸭分离到的病毒比其它禽类多，多为隐性感染或带毒，有时也能大批死亡。 • 家禽中以火鸡最易感，鸡次之。 • 猪、马和人也可感染某些毒株

39. 感染禽群及病毒亚型 • 鸡：H5N1, H5N2, H7N3, H7N7, H7N4,H9N2 • 火鸡： H5N1，H5N8，H5N9，H7N1, H7N3, H7N7 • 鸭：H5N1 • 鹅：H5N1

40. 禽流感易感人群及高危人群 • 易感染群： • 一般认为，人类对禽流感病毒并不易感，但有感染者。 • 尽管任何年龄均可被感染，但在已发现的感染病例中，13岁以下儿童所占比例较高，病情较重。 • 高危人群： • 从事家禽养殖业者 • 在发病前1周内去过家禽饲养 • 销售及宰杀等场所者 • 接触禽流感病毒感染材料的实验室工作人员

41. 四、禽流感的临床特点 • 禽流感的潜伏期 • 高致病性禽流感临床症状 • 低致病性禽流感临床症状 • 水禽流感症状 • 禽流感的诊断

42. 禽流感的潜伏期 • 从几小时到14天不等 • 潜伏期的长短与感染病毒的数量和毒力 的强弱有关 • 因感染途径、感染的禽类不同而有很大差异

43. 高致病性禽流感临床症状 • 我国主要以H5N1为主 • 各种日龄和品种的鸡均可发病 • 潜伏期短，发病急，舍内传播迅速，但传播范围往往不大 • 禽群突然发病，无明显症状突然死亡。体温升高（可达43°C以上），精神极度沉郁，食欲废绝。 • 母鸡的产蛋量急剧下降，甚至停产。 • 呼吸道症状表现不一，咳嗽、打喷嚏、罗音，呼吸困难。

44. 病禽流泪，头部和脸部水肿，无毛皮肤发绀（冠和肉垂）或见有坏死病禽流泪，头部和脸部水肿，无毛皮肤发绀（冠和肉垂）或见有坏死 • 神经紊乱，排黄绿色稀便 • 病鸡腿部鳞片有红色或紫黑色出血 • 有的有神经症状 • 发病率和病死率可达100%。

45. 高致病性禽流感的病理变化 • 喉头、气管充血、出血 • 肺部水肿、淤血和出血，气囊膜增厚 • 心外膜、冠状沟脂肪出血，腺胃乳头出血，有脓性分泌物，腺胃与食道、腺胃与肌胃交界处有带状出血 • 12指肠及小肠有不同程度的出血斑或溃疡 • 盲肠扁桃体出血，直肠黏膜及泄殖腔出血 • 胰脏发炎并出血、坏死。肝脏肿大，有出血点 • 卵泡充血、出血，呈紫红、紫黑色

46. H5亚型禽流感染

48. 2003年前爆发高致病性AI的国家（地区）和血清型2003年前爆发高致病性AI的国家（地区）和血清型 • 1959年 苏格兰 H5N1 1994年 澳大利亚 H7N3 • 1961年 非洲 N5N3 1994~95 墨西哥 H5N2 • 1963年 英国 H7N3 1995，2001 巴基斯坦 H7N3 • 1966年 加拿大 H5N9 1997 澳大利亚 H7N4 • 1975年 澳大利亚 H7N7 1997 意大利 H5N2 • 1979年 英国 H7N7 1997~2002 香港 H5N1 • 1983~84 美国 H5N2 1999~2000 意大利 H7N1 • 1983年爱尔兰 H5N82002 智利 H7N3 • 1985年 澳大利亚 H7N7 2003 荷兰、德国、比利时 H7N7 • 1991年 英国 H5N1 • 1992年 澳大利亚 N7N3

49. 低致病性禽流感 • 我国主要以H9N2为主，产蛋鸡多发，商品肉鸡也可发病，青年鸡和雏鸡发病较少 • 潜伏期长，发病缓和，死亡率较低，但疫情范围往往较大。 • 症状：咳嗽，有呼吸罗音或呼吸困难，眼结膜发红、流泪，鼻窦肿胀，鼻腔流出分泌物，头部肿胀、变大，鸡冠、肉垂肿胀，变厚、变硬，排水样稀便。产蛋鸡产蛋量下降，产沙皮蛋、畸形蛋，蛋壳退色。孵化率下降。

50. 低致病性禽流感的病理变化 • 卵泡充血、出血，有的破裂，卵黄液流入腹腔，形成卵黄性腹膜炎 • 输卵管水肿，内有大量的脓性分泌物，有的出现干酪样物质 • 肾脏肿大，肾小管中含有尿酸盐