B VAISSE CHU TIMONE MARSEILLE

1. Que deviennent les bêtabloquants dans l’HTA aujourd'hui ? B VAISSE CHU TIMONE MARSEILLE

2. LES BÊTABLOQUANTS DANS L’HTA : les Méta Analyses

3. Effet de la baisse de PA sur les événements cardiovasculaires majeursMétanalyse des Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ THE LANCET Vol 362 • November 8, 2003

4. Should blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis Beta Blockers versus Other Drugs Lindholm Lancet 2005; 366: 1545–53

5. EVALUATION DE L’EFFICACITE DES BETA BLOQUANTS DANS L’HTA : SUJETS < 60 ANS Mortalité, AVC, IDM Khan Mc Alister CMAJ 2006;174(12):1737-42

6. EVALUATION DE L’EFFICACITE DES BETA BLOQUANTS DANS L’HTA : SUJETS > 60 ANS Mortalité, AVC, IDM Khan Mc Alister CMAJ 2006;174(12):1737-42

8. Relative risk estimates of coronary heart disease events and stroke in single drug blood pressure difference trials according to class of drug M R Law BMJ 2009;338;b1665

9. Relative risk estimates of coronary heart disease events in single drug blood pressure difference trials according to drug(β blockers or other), presence of CHD, and for β blockers according to acute myocardial infarction on entry. M R Law BMJ 2009;338;b1665

10. Relative risk estimates of coronary heart disease events and stroke in 46 drug comparison trials comparing each of the five classes of blood pressure lowering drug with any other class of drug M R Law BMJ 2009;338;b1665

11. LES BÊTABLOQUANTS DANS L’HTA : les Grandes Etudes

12. 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Study Month 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 LIFE: Primary Composite Endpoint Intention-to-Treat Atenolol Losartan Proportion of patients with first event (%) Adjusted Risk Reduction 13·0%, p=0·021 Unadjusted Risk Reduction 14·6%, p=0·009 B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003

13. LIFE : prévention des AVC en fonction de l’âge Kizer ; Hypertension. 2005;45:46-52

14. Losartan (%) Atenolol (%) p-value Angioedema 6 (0∙1%) 11 (0∙2%) 0∙237 Bradycardia 66 (1%) 391 (9%) <0∙0001 Cancer 356 (8%) 315 (7%) 0∙118 Cold extremities 178 (4%) 269 (6%) <0∙0001 Cough 133 (3%) 113 (2%) 0∙220 Dizziness 771 (17%) 727 (16%) 0∙247 Hypotension 121 (3%) 75 (2%) 0∙001 Sexual dysfunction 164 (4%) 214 (5%) 0∙009 Sleep disturbance 30 (0∙7%) 38 (0∙8%) 0∙333 LIFE: Prespecified Adverse Events of Special Interest B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003

15. ASCOT : critère principal NON SIGNIFICATIFIDM non fatal, décès coronaire % 5.0 Aténolol  thiazidique (Nb évts =474) 4.0 3.0 Amlodipine  périndopril (Nb évts = 429) 2.0 HR = 0.90 (0.79­1.02)p = 0.1052 1.0 Années 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Nombre de patients à risque Amlodipine  périndopril 9639 9475 9337 9168 8966 7863 Aténolol  thiazidique 9618 9470 9290 9083 8858 7743

16. ASCOT: 2,7 mmHg suffisent ! Evènements différence 1000 patients/an RRR P PAS anciens nouveaux 0.90 0.87 0.77 Staessen, Lancet 2005 366(10) 869-70

17. Événement indésirable* Amlodipine ± périndopril n (%) Aténolol ± thiazidique n (%) p Bradycardie 34 (0.4) 536 (6) <0.0001 Douleur thoracique 740 (8) 849 (9) 0.0040 Toux 1859 (19) 782 (8) <0.0001 Diarrhée 377 (4) 548 (6) <0.0001 Etourdissement 1183 (12) 1555 (16) <0.0001 Dyspnée 599 (6) 987 (10) <0.0001 Eczéma 493 (5) 383 (4) 0.0002 Dysfonction érectile 556 (6) 707 (7) <0.0001 Fatigue 782 (8) 1556 (16) <0.0001 Oedème articulaire 1371 (14) 308 (3) <0.0001 Léthargie 202 (2) 525 (6) <0.0001 Œdème périphériques 2188 (23) 588 (6) <0.0001 Extrémités froides 81 (1) 579 (6) <0.0001 Vertige 642 (7) 745 (8) 0.0039 ASCOT : Événements indésirables * EI ayant une incidence >5% et une différence > 1% entre les groupes

18. Influence of Heart Rate on Mortality in a French Population Benetos Hypertension 1999;33;44-52

19. Les bêtabloquants dans les Recommandations

20. HAS 2005 : LES INDICATIONS THERAPEUTIQUES PREFERENTIELLES :L E SUJET CORONARIEN • Beta bloquants • Anticalciques à longue durée d’action Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers EHJ 2004

21. HAS 2005 : LES INDICATIONS THERAPEUTIQUES PREFERENTIELLES :L’ INSUFFISANT CARDIAQUE SYSTOLIQUE • Diurétique thiazidique ou de l’anse (si IR sévère) • IEC (1° intention) ou ARA2 ( en cas d’intolérance aux IEC) • Bétabloquants • Anti aldostérone ( aux stades III et IV de la NYHA) Flather MD et al. European Heart Journal (2005) 26, 215-225

22. Recommandations 2006 de l’AHA/ACC pour la prévention secondaire des sujets coronariens et athéroscléreux Circulation. 2006;113:2363-2372

23. Possible combinations between some classes of antihypertensive drugs Thiazide diuretics Angiotensin receptor antagonists β-blockers Calcium antagonists α- blockers ACE inhibitors The preferred combinations in the general hypertensive population are represented as thick lines. The frames indicate classes of agents proven to be beneficial in controlled intervention trials

24. ESH 2007 : Conditions favoring use of some antihypertensive drugs versus others

25. LES BÊTABLOQUANTS DANS L’HTA : les Effets Métaboliques

26. Long-Term Effect of Diuretic-BasedTherapy on Fatal Outcomes in Subjects With Isolated Systolic Hypertension With and Without Diabetes DIABETES NON DIABETES Am J Cardiol 2005;95:29–35

27. Diurétique thiazidique, hypokaliémie et diabète Zillich , Hypertension 2006

28. ESH 2007 :l’effet diabétogène de l’aténolol ne s’applique pas à toute la classe BB • Chez des patients présentant un syndrome métabolique ou à haut risque de survenue de diabète, les bêtabloquants et surtout en association à un diurétique thiazidique ne sont pas recommandés.  • Les bêtabloquants vasodilatateurs comme carvédilol ou nébivolol n’ont pas ou peu d’effet sur l’incidence du diabète

29. Classification des bêtabloquants Type Définition Non cardiosélectifs, pas de propriétés ancillaires (timolol, propranolol) Première génération Cardiosélectifs, pas de propriétés ancillaires (métoprolol, bisoprolol, aténolol) Deuxième génération Cardiosélectifs ou pas, propriétés ancillaires (carvedilol, nebivolol, bucindolol) Troisième génération Brixius et al Clin Cardiol 1998;2& (Suppl) I-3 _ I-13

30. Vasodilatation de l’artère Humérale : Effet du Nebivolol versus Atenolol Cockroft J P E T 1995 ; 274:1067-74

31. Nebivolol but not Atenolol Reduces ArterialStiffness ** * * P<0.05, **P<0.01 vs baseline; n=12 McEniery et al. 2004 Hypertension; 2004;44:305

32. HTA DU SUJET AGE : NEBIVOLOL VERSUS AMLODIPINE Mazza A. et al. Blood Pressure 2002; 11: 182-188

33. 1500 80 70 1300 60 50 1100 40 900 30 20 700 10 500 0 PLACEBO NEBIVOLOL ATENOLOL PLACEBO NEBIVOLOL ATENOLOL Effets du nebivolol et de l’aténolol sur la glycémie et l’insulinémie Glucose AUC nm/L/min Insulin AUC nm/L/min p<0.05 p<0.05 Poirier et al J Hypertens 2001

34. Change in lipid profile induced by nebivolol and atenolol after 12 weeks TC LDL-C LDL-C/HDL-C TG 20 +16.3 15 +8.7 10 5 0 % -2.0 -2.4 -2.7 -5 -4.6 -10 -10.1 -11.5 Nebivolol (5 mg) -15 Atenolol (50 mg) -20 Pesant et al. Amer J Therap 1999

35. Comparaison de l’activité sexuelle sous Nebivolol et Atenolol Bahar Boydak et al. Clin Drug Invest 2005; 25: 409-416

36. Conclusions • BB : une des 5 classes indiquées en 1° intention dans l’HAS 2005 • Efficacité comparable des 5 classes thérapeutiques • Indications privilégiées des BB: • HTA + coronaropathie • HTA + insuffisance cardiaque • HTA sujet tachycarde • Femme enceinte • Intérêt des « nouveaux B B » : meilleure tolérance et efficacité, absence d’effet métabolique et d’effet délétère sur la sexualité !

37. MERCI

38. ESH 2007 : nouveaux béta-bloquants • It may not apply, however, to vasodilator b blockers, such as carvedilol and nebivolol, which have less or no dysmetabolic action, as well as a reduced incidence of new onset diabetes compared with classical b-blockers.