Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica

1. Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica Variabilidad fenotípica de los heterocigotos, Mosaicismo Aspectos moleculares de la Lionización Corpúsculo de Barr

2. Barr Núcleo femenino Corpúsculo de Barr (1949) • Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo • Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no • El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear • El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)

3. 1 2 Corpúsculo de Barr

4. El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)

5. Mary Lyon Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X • En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo • La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación) • La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno • Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente

6. La inactivación se produce al azar • Una vez producida la decisión es permanente

7. Cuando hay una alteración estructural del cromosoma X Hay una tendencia a inactivar el alterado • Este hecho permite que las alteraciones estructurales del X sean más compatibles con la vida que las de otros cromosomas

8. Consecuencias de la inactivación del cromosoma X • Compensación de la dosis génica • Mosaicismo • Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas

9. Compensación de la dosis génica • La Inactivación del cromosoma X implica que su ADN no se transcribe • Este hecho explica que células masculinas y femeninas (unas con 1 copia de los genes del cromosoma X y otras con 2) expresen una cantidad semejante de los productos génicos ligados al X

10. Mosaicismo • La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa

11. Mosaicismo (continuación) • Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X • Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa • XA Xa • Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo: • XAY • XaY

12. Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal). Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante) Notoriedad del mosaicismo Displasia ectodérmica anhidrótica: • Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel

13. Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas • La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la herencia autosomica y la herencia ligada al X Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa • El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras

14. Aspectos moleculares de la inactivación del X • Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript ) • Brazo largo cerca del centrómero Xq 13 • 80 Kb y 8 exones • El gen se transcribe en ARN pero no se traduce • La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina • Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”

15. ARN de XIST Centro de Inactivación del X

16. Proceso de inactivación • Reconocimiento y recuento del número de X. • Todos expresan el gen XIST, menos uno que lo silencia  X activo • Extensión de la señal de inactivación a lo largo del o de los X • Refuerzo del efecto mediante: • Metilación de histonas (compactación heterocromatina) • Deacetilación de histonas • Metilación de islas CpG

17. !! Algunos genes del X son resistentes a la inactivación !! • El cromosoma X inactivado se reactiva en el proceso de formación de las células germinales de la hembra

18. Tres etapas sucesivas: a) PRELIONIZACIÓN - Desde la fecundación hasta el día 14 · De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos. · A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp. b) LIONIZACIÓN: Día 14 - Se borra la impronta genética en el macizo celular - Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp - Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST Resultado: Inhibición del gen-> funciona X Expresión del gen-> los demás X se inactivan. c) POSTLIONIZACIÓN - Transmisión clonal a la descendencia. MECANISMO DE LIONIZACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO