Parte 3 Efectos Biológicos Conferencia 2: Altas Dosis en Radioterapia

1. Parte 3 Efectos Biológicos Conferencia 2: Altas Dosis en Radioterapia

2. Generalidades La radiobiología es de gran importancia para la radioterapia. Permite la optimización del plan radioterapéutico para cada paciente con respecto a • La dosis total y cantidad de fracciones • Tiempo total del tratamiento radioterapéutico • Probabilidad de control del tumor (TCP) y probabilidad de complicación de tejido normal (NTCP)

3. Objetivos • Comprender los antecedentes radiobiológicos de la radioterapia • Lograr familiarización con los conceptos de probabilidad de control del tumor y de probabilidad de complicación de tejido normal • Conocer de la existencia de modelos radiobiológicos básicos que se pueden emplear para describir los efectos de la dosis de radiación y de su fraccionamiento

4. Contenido 1. Radiobiología básica 2. El modelo cuadrático lineal 3. Las cuatro ‘R’s de la radioterapia 4. Tiempo y fraccionamiento

5. Fuentes de braquiterapia Haz 2 Haz 1 Haz 3 Paciente Tumor 1. Radiobiología básica • El objetivo de la radioterapia es matar las células tumorales sin dañar los tejidos normales • Tanto en la irradiación externa como en braquiterapia, inevitablemente, el tejido normal también recibe cierta dosis

6. Radiobiología básica: blanco • El objetivo de la radioterapia es matar células tumorales – estas pueden estar en un volumen tumoral, en nódulos linfáticos drenantes, y/o en pequeñas diseminaciones microscópicas. • La radiobiología del tumor es compleja– la respuesta depende no solo de la dosis sino también de la radiosensibilidad individual, de la intervención oportuna y del factor tiempo, de la magnitud de cada fracción, de otros elementos que se presentan al unísono (ej. quimioterapia), … • Existen varias vías para la esterilización del tumor[ej. muerte celular mitótica, apoptosis (= muerte celular programada), …]

7. Curvas de supervivencia

8. Radiobiología: tumor • La irradiación mata células • Existen diferentes mecanismos para matar las células • Diferentes tumores tienen diferente radiosensibilidad • La reducción de sus dimensiones hace al tumor • Mejor oxigenado • Crecer más rápido

9. Radiobiología: micrometástasis • Los tumores se pueden difundir primero a través de tejidos adyacentes y nódulos linfáticos vecinos • Necesario irradiar tempranamente pequeños depósitos de células clonogénicas • Se requiere menor dosis puesto que cada fracción de radiación reduce la cantidad de células por un determinado factor

10. El blanco en radioterapia • El volumen tumoral • Puede resultar posible distinguir diferentes partes del tumor en términos de radiosensibilidad y de actividad clonogénica • Confirmada propagación del tumor • Potencial propagación del tumor

11. Recordatorio • Tumor palpable (1cm3) = 109células !!! • Gran masa (1kg) = 1012 células – necesita una eliminación celular mayor en tres órdenes de magnitud • Tumor microscópico, micrometástasis = aprox. 106 células - necesita menos dosis

12. Radiobiología: tejidos normales • No afectar los tejidos normales es esencial para un buen resultado de la radioterapia • La radiobiología de los tejidos normales puede ser aún más compleja que la de los tumores: • Los diferentes órganos responden de forma diferente • La respuesta es en sí de un conglomerado de células y no de las células individualmente • En general lo más importante es la reparación del daño

13. Órganos seriados (ej. col. vertebral) Órganos paralelos (ej. pulmones) Diferentes tipos de tejido

14. Órganos seriados (ej. col. vertebral) Órganos paralelos (ej. pulmones) Diferentes tipos de tejido Los efectos de la radiación en el órgano son diferentes

15. Efectos de volumen • Mientras más tejido normal sea irradiado en órganos paralelos • Mayor será el dolor del paciente • Mayor probabilidad de fallo total de un órgano • Regla práctica – mientras mayor el volumen menor ha de ser la dosis • En órganos seriados incluso un pequeño volumen que sea irradiado por encima de un umbral puede provocar fallo total del órgano (ej. médula espinal)

16. Reacciones tempranas o agudas Incluyen Enrojecimiento de la piel, eritema Náuseas Vómitos Cansancio Por lo general ocurren durante el curso de la RT o en un intervalo de 3 meses Reacciones tardías Incluyen Telangectasia Daño a la médula espinal, parálisis Fibrosis Fístulas Se presentan a partir de 6 meses después de la irradiación Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales

17. Reacciones tempranas o agudas Reacciones tardías Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales Los efectos tardíos pueden ser un resultado de reacciones tempranas severas: heridas por radiación con trascendencia

18. Efectos tardíos • Con frecuencia se les denomina complicaciones (consultar ICRP report 86) • Pueden aparecer muchos años después del tratamiento • Pueden ser clasificados – los grados inferiores serían los más frecuentes

19. Comentarios sobre la vascularization • Los vasos sanguíneos desempeñan un rol muy importante en la determinación de los efectos de las radiaciones tanto en los tumores como en los tejidos normales • La vascularización determina la oxigenación y por tanto la radiosensibilidad • Los efectos tardíos pueden estar relacionados con daño vascular

20. Resumen de los efectos de las radiaciones • El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y su propagaciónconfirmada y/o sospechada • Es necesario conocer tanto los efectos sobre el tumor como sobre los tejidos normales • Los tejidos normales deben ser considerados como todo un órgano • Los efectos de las radiaciones son complejos – la discusión detallada de los efectos de las radiaciones no está en el alcance de este curso • Se emplean modelos para reducir la complejidad y permitir la predicción de los efectos...

21. Existe una considerable experiencia clínica con la radioterapia, sin embargo, se desarrollan nuevas técnicas y la radioterapia no siempre se administra de la misma manera. Los modelos radiobiológicos pueden ayudar a predecir los resultados clínicos cuando los parámetros del tratamiento son modificados (incluso si resultan demasiado rústicos para describir la realidad con exactitud)

22. Modelos radiobiológicos • Existen muchos modelos • Se basan en la experiencia clínica, en experimentos a nivel celular o simplemente en la maravilla o simplicidad de las matemáticas • Uno de los modelos más simples y más empleados es el llamado “cuadrático lineal” o modelo “alfa/beta” desarrollado y modificado por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos otros.

23. 2. El modelo cuadrático lineal • Supervivencia celular: fracción única: S = exp(-(αD + βD2)) (n fracciones de tamaño d: S = exp(- n (αd + βd2)) • Efecto biológico: E = - ln S = αD + βD2 E = n (αd + βd2) = nd (α + βd) = D (α + βd)

24. Efectividad biológica E/α = BED = (1 + d / (α/β)) • D = RE • D donde • BED = dosis efectiva biológicamente, la dosis que sería requerida para obtener un cierto efecto a una tasa de dosis infinitesimalmente pequeña (sin matanzas beta) • RE = eficacia relativa

25. Pregunta rápida ¿En qué unidades físicas se da la relación a/b?

26. BED resulta útil para comparar el efecto de diferentes planes de fraccionamiento • Se necesita para conocer el cociente a/b de los tejidos involucrados. • a/b por lo general para tejidos normales es menor que para tumores

27. El modelo cuadrático lineal

28. El modelo cuadrático lineal Alfa determina la pendiente inicial Beta determina la curvatura

29. Regla práctica para los cocientes a/b

30. El efecto del fraccionamiento

31. Fraccionamiento • Tiende a evitar reacciones tardías en los tejidos normales – mientras menor el tamaño de la fracción se salvarían más tejidos con a/b bajo • Prolonga el tratamiento

32. Precauciones • Esto es solo un modelo • Se necesita conocer los datos radiobiológicos de los pacientes • Suposiciones importantes: • Que entre dos fracciones hay reparación total • Que no hay proliferación de células tumorales – que el tiempo total de tratamiento no influye en nada

33. 3. Las 4 Rs de la radioterapia R Withers (1975) • Reoxigenación • Redistribución • Reparación • Repoblación(o Regeneración)

34. Reoxigenación • El oxigeno constituye un refuerzo importante para la aparición de efectos de las radiaciones (“Cociente de Refuerzo por Oxígeno” / “Oxygen Enhancement Ratio”) • El tumor puede presentar hipoxia (en especial en su centro, que puede tener un deficiente suministro de sangre) • Se debe permitir la reoxigenación del tumor, lo cual por lo general ocurre un par de días después de la primera irradiación

35. M (mitosis) G2 G1 S (síntesis) G1 Redistribución • Las células tienen diferentes sensibilidades a las radiaciones en las diferentes fases del ciclo celular • La mayor sensibilidad a las radiaciones es al comienzo de la fase S y a finales de la fase G2/M del ciclo celular

36. Redistribución • Por lo general no se puede tener influencia sobre la distribución de las células en las diferentes fases del ciclo – sin embargo las radiaciones por sí mismas provocan un bloqueo celular en la fase G2, que conduce a una sincronización • Se debe tener esto en cuenta cuando se irradien células, con intervalos de pocas horas.

37. Reparación • Todas las células reparan los daños por radiaciones • Esto forma parte de la reparación normal de daños en el ADN • La reparación es muy eficaz porque el ADN se daña mucho más debido a otras influencias ‘normales’ (ej. temperatura, compuestos químicos)que debido a las radiaciones (¡por un factor de 1000!) • El tiempo medio para las reparaciones, tr, es del orden de minutos a horas.

38. Reparación • Es esencial permitir que los tejidos normales reparen todos los daños por radiación posibles, antes de proseguir con otra fracción de radiación. • Esto implica un intervalo mínimo entre fracciones de seis horas. • La médula espinal muestra tener una reparación especialmente lenta – por tanto los intervalos entre fracciones cuando ésta se irradia han de ser de 8 horas al menos.

39. Repoblación • La población de células también aumenta durante la radioterapia • En el caso de las células tumorales, esta repoblación contrarresta parcialmente la muerte celular por efecto de la radioterapia • El tiempo potencial de duplicación de los tumores, Tp (ej. tumores de cabeza y cuello; o cáncer de cuello del útero) puede ser tan breve como 2 días – por tanto, a medida que avanza el tratamiento de radioterapia, se pierde hasta el equivalente a 1 Gy, en muertes celulares

40. Repoblación • El tiempo de repoblación de las células tumorales aparentemente varía durante la radioterapia – al inicio puede ser lento (ej. debido a hipoxia), sin embargo, un cierto tiempo después de la primera fracción de radioterapia (con frecuencia llamado “kick-off time”, Tk) la repoblación se acelera. • La repoblación ha de ser tenida en cuenta si se prolonga/pospone la irradiación ej. debido a interrupciones planificadas (o no planificadas), tales como días feriados.

41. Repoblación /Regeneración • También el tejido normal se regenera – esto es un mecanismo importante para reducir los efectos secundarios de, por ej.,la irradiación de la piel o de la mucosa • Los planes de irradiación han de permitir un tiempo de regeneración suficiente teniendo en cuenta los tejidos que reaccionan de forma aguda

42. Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T

43. Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T No se puede lograr todo de una vez - optimizar el plan para las circunstancias de cada caso

44. 4. Tiempo, dosis y fraccionamiento • Necesidad de optimizar el plan de fraccionamiento para las condiciones específicas • Parámetros: • Dosis total • Dosis por fracción • Tiempo entre fracciones • Tiempo total de tratamiento

45. Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo: E = - ln S = n • d (α + βd) - γT • γ se iguala a ln2/Tp siendo Tp el tiempo potencial de duplicación • nótese que el término γT tiene signo opuesto al término α + βd indicando crecimiento del tumor en lugar de muerte celular

46. El tiempo potencial de duplicación • El menor tiempo en el cual un tumor puede duplicar suvolumen • Depende del tipo de células y puede ser del orden de los 2 días en caso de tumores de crecimiento rápido • Se puede determinar con experimentos biológicos a nivel celular • Requiere condiciones optimas a favor del tumor y es la peor variante de resultados

47. Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo: E = - ln S = n • d (α + βd) - γT Incluyendo Tk (“kick off time” / “tiempo de inicio”) que tiene en cuenta un intervalo de tiempo antes de que el tumor adquiera la máxima velocidad de repoblación: BED = (1 + d / (α/β)) • nd - (ln2 (T - Tk)) / αTp

48. Evidencias del “kick off time”

49. Empleo del modelo cuadrático lineal en la radioterapia con haz externo • Determinar esquemas ‘equivalentes’ de fraccionamiento • Determinar parámetros radiobiológicos • Determinar el efecto de los intervalos en el tratamiento • ej. ¿Es necesario aplicar dosis adicionales debido al intervalo largo de fin de semana?

50. Determinación de esquemas equivalentes de fraccionamiento • Suponer que dos esquemas de fraccionamiento son idénticos en efectos biológicos si producen el mismo BED: BED = (1+d1/(α/β))n1d1 = (1+d2/(α/β))n2d2 Esto obviamente solo es válido para un tipo tejido/tumor con un conjunto de valores de alfa, beta y gamma • Ver ejemplo al final de la conferencia