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细胞信号转导异常与疾病 （ Cell Signal Transduction and Diseases ）

细胞信号转导异常与疾病 （ Cell Signal Transduction and Diseases ）. 浙江大学医学院 陈莹莹. 病理生理学. 环境的固有参数. 细胞通讯. 第一节 概述. 细胞通讯（ cell communication ）的方式 细胞间直接通讯 缝隙连接 膜表面分子接触通讯 细胞信号转导. 1 、缝隙连接（ Gap junction ）. 缝隙连接：细胞与细胞相互接触并在接触部位形成一个特化的孔道 结构：有两个 连接小体（ connexon ） 组成，每个连接小体由 6 个蛋白质亚单位构成.

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  1. 细胞信号转导异常与疾病（Cell Signal Transduction and Diseases） 浙江大学医学院 陈莹莹 病理生理学

  2. 环境的固有参数 • 细胞通讯 第一节 概述 • 细胞通讯（ cell communication ）的方式 • 细胞间直接通讯 • 缝隙连接 • 膜表面分子接触通讯 • 细胞信号转导

  3. 1、缝隙连接（Gap junction） • 缝隙连接：细胞与细胞相互接触并在接触部位形成一个特化的孔道 • 结构：有两个连接小体（connexon）组成，每个连接小体由6个蛋白质亚单位构成

  4. 特性：允许电信号通过；允许小于1,000 Daltons的物质通过 • 功能：兴奋传导；物质运输；细胞代谢和分化 • 调节

  5. 2、膜表面分子接触通讯(Contact signaling by plasma membrane bound molecules) • 细胞的膜表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调

  6. 3、细胞信号转导（cell signal transduction） • 定义 • 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导 • 胞外信息分子（配基或配体，ligand） • 包括：神经递质、激素、细胞因子、气体分子（NO、CO） • 分为：激动剂（agonist）或拮抗剂（antagonist）

  7. 分类 • 跨膜信号转导（Transmembrane signal transduction）：胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程（第二信使学说） • 核受体介导的信号转导（Nuclear receptor-mediated signal transduction)：信息分子与与位于胞浆或核内的受体结合，激活的核受体作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应（基因调节学说）

  8. 第二节 细胞信号转导 • 膜受体介导的信号转导系统 • 离子通道型受体 • G蛋白偶联受体 • 具有酶活性或酶偶联受体 • 核受体介导的信号转导系统

  9. （一）离子通道型受体（Ion Channel Linked Receptors） • 配体为化学信号（主要为神经递质），故又称为递质门控离子通道（transmitter-gated ion channel） • 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞 • 神经递质通过与受体的结合，改变通道蛋白的构型，导致离子通道的开启或关闭，最终将化学信号转变成为电信号

  10. 分为阳离子通道（如乙酰胆碱、谷氨酸和5-HT受体）和阴离子通道（如甘氨酸、γ－氨基丁酸受体）分为阳离子通道（如乙酰胆碱、谷氨酸和5-HT受体）和阴离子通道（如甘氨酸、γ－氨基丁酸受体）

  11. （二）G蛋白偶联受体（G-protein Coupled Receptors ，GPCR） • G蛋白（guanine nucleotide-binding protein，G protein）:可与鸟嘌呤核苷酸（GTP）可逆性结合的蛋白质家族

  12. G蛋白偶联受体 7次跨膜蛋白（7TM， Transmembrane domains ） 包括：神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体

  13. G蛋白包括：异三聚体G蛋白 ；小分子G蛋白 信号转导是通过G蛋白活性和非活性状态的转换完成的

  14. G蛋白的分类 • Gs：激活腺苷酸环化酶（AC） • Gi：抑制AC • Gq/11：激活PLC • G12/13：激活小G蛋白

  15. 活化的G蛋白可激活以下多条信号转导通路 • 腺苷酸环化酶途径 • 磷脂酶C途径 • 离子通道途径 • 其他磷脂酶途径

  16. 1、腺苷酸环化酶途径（Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway） AC的作用：ATP→cAMP 受Gs与Gi的调节

  17. cAMP 调节靶基因的转录 CRE：cAMP response element CREB： CRE binding protein

  18. cAMP导致靶蛋白磷酸化

  19. 2、磷脂酶C途径 受体Gq与G11蛋白调节 双信使系统：三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG） PIP2

  20. 3、离子通道途径 G蛋白对离子通道的直接调节

  21. G蛋白通过第二信使调节离子通道 Na+

  22. （三）酶偶联受体（Enzyme Linked Receptors） • 均为单次跨膜蛋白 • 接受配体后发生二聚化，并通过胞内侧激酶反应将胞外信号传至胞内，起动其下游信号转导。

  23. 酶偶联受体的分类 受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases） 酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor） 受体酪氨酸磷脂酶磷酸酶受体（Receptor tyrosine phosphatases） 受体丝氨酸/苏氨酸激酶（Receptor serine/threonine kinases） 受体鸟苷酸环化酶（Receptor guanylyl cyclases）

  24. 1、受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase ，RTK） • 胞内区含有酪氨酸激酶 • 配体则以生长因子为代表 • 与细胞增殖和肿瘤发生的关系密切

  25. 受体酪氨酸激酶的下游信号转导通路 • Ras-MAPK途径 • PI3K-AKT途径 • PLCγ-PKC途径

  26. Son of sevenless (SOS) MAPK （1） Ras-MAPK pathway • Ras的激活需要鸟苷酸交换因子（GEF）参与，如SOS • 磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区的蛋白质识别，如接头蛋白Grb2 • SOS有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合 • 接头蛋白通过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过SH3与SOS结合，SOS与膜上的Ras接触，从而活化Ras

  27. 活化的Ras激活MAPK（mitogen-activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶 ）的过程

  28. MAPK包括：ERK、p38MAPK、JNK

  29. （2） PI3K-AKT途径 • 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinsitol 3-kinase，PI3K）：由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成 • AKT又称为PKB。激活的Akt主要通过磷酸化失活Bad，起抗凋亡、促细胞生存的作用

  30. （3）PLCγ-PKC途径

  31. 2、酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor） • 配体主要为细胞因子 • 受体的胞内区本身不具有酶活性，但可与其他酪氨酸蛋白激酶（Just another kinase or Janus kinase，JAK）形成复合物 • 下游激活信号转导子和转录激活子（ Signal transducer and activator of transcription，STAT）或RAS

  32. （四）核受体（nuclear Receptors） • 结构 • 按配体来分类 • 类固醇激素受体家族：糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雌激素受体、孕激素受体、雄激素受体 • 甲状腺素受体家族：甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）、视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）、维生素D3受体（vitamin D3 receptor，VDR） • 孤儿受体：？

  33. 按细胞内定位分类 • I型核受体 • II型核受体

  34. 第四节 细胞信号转导异常与疾病(Abnormal Cell Signaling and Related Diseases) • 信号分子异常 • 受体环节异常 • 遗传性受体病（原发性受体病） • 自身免疫性受体病 • 继发性受体病 • 受体后信号转导通路异常 • 多个环节细胞信号转导障碍

  35. 一、信号分子异常 缺血、癫痫、神经退行性疾病 ↓ 谷氨酸/天冬氨酸增加 ↓ NMDA受体激动 ↓ Ca2+ 内流增加 ↓ 细胞内钙超载 ↓ 神经兴奋毒性

  36. 二、受体环节异常（一）遗传性受体病（原发性受体病）二、受体环节异常（一）遗传性受体病（原发性受体病）

  37. 1、家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH） 因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，发生动脉粥样硬化的危险显著升高 LDL受体突变的分子机制 受体合成受损 受体在内质网成熟障碍或向细胞膜转运受阻 受体与配体结合力降低 受体内吞缺陷 受体再循环障碍

  38. 2、家族性肾性尿崩症 • 由于遗传性ADH受体及受体后信息传递异常，导致肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症 • 性连锁隐性遗传，男性儿童发病 • 多尿，烦渴，多饮；血浆ADH水平无降低 • 发病机制：ADH-V2受体变异，肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常

  39. （二）自身免疫性受体病 • 自身免疫性受体病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病

  40. 1、重症肌无力 • 一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，机体产生抗n-Ach受体的抗体 • 临床表现：受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复

  41. 2、自身免疫性甲状腺病 • TSH受体抗体 • 刺激性抗体：Graves病（弥漫性甲状腺肿） • 阻断性抗体：桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) Graves病 桥本病

  42. （三）继发性受体病 • 激素长时间作用或长时间使用某种药物，使相应受体下调，对激素及药物的敏感性降低

  43. 三、受体后信号转导通路异常 • 霍乱弧菌致病机制

  44. 四、多个环节细胞信号转导障碍 • 2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病） • 高血压 • 肿瘤

  45. 1、2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病） • 主要原因：胰岛素受体前、受体和受体后异常 胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate, IRS)

  46. 胰岛素受体异常 • 遗传性胰岛素受体异常：受体数量减少、受体与配体的亲和力降低、受体TPK活性降低（甘氨酸1008突变为缬氨酸） • 自身免疫性胰岛素受体异常 • 继发性胰岛素受体异常：高胰岛素血症可使胰岛素受体继发性下调 • 受体后信号转导异常 • PI3K基因突变 • IRS-1和IRS-2表达下调

  47. 2、高血压病 • VSMC增殖肥大引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构

  48. 3、肿瘤 • 表达生长因子样物质：sis癌基因的表达产物与PDGFβ链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似 • 表达生长因子受体类蛋白：erb-B癌基因编码的变异型EGF受体 • 表达蛋白激酶类：src癌基因产物具有较高的TPK活性；mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，促进MAPK磷酸化 • 表达信号转导分子类：ras癌基因编码的21kD小分子G蛋白Ras • 表达核内蛋白类：癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内

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