L’ Evidence-Based Medicine

1. L’ Evidence-Based Medicine Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Università degli Studi di Brescia

2. Evidence Based Medicine:1. Le definizioni

3. EBM: come tradurla in italiano ? • Medicina basata sull’evidenza • Medicina basata sulle evidenze • Medicina basata sulle prove • Medicina basata sulle prove di efficacia

6. Evidence-Based Medicine (EBM)che cos’ é “ L’Evidence-based medicine (EBM) è l’uso coscienzioso, esplicito e giudizioso della migliore evidenza scientifica disponibile per prendere decisioni sulla cura si singoli pazienti. La pratica dell’EBM significa integrarel’esperienza clinica individuale con la migliore evidenza clinica esterna disponibile, prodotta da una ricerca sistematica. ” (Sackett et al: EBM: What it is and what it isn’t. BMJ 1996;212:71-72.)

7. Che cos’é l’Evidence-based medicine (EBM): le due componenti fondamentali • Esperienza clinica individuale: • Capacità diagnostiche più efficaci ed efficienti • Maggiore consapevolezza e capacità di tenere conto di bisogni, diritti, condizioni e preferenze del singolo paziente nel prendere decisioni cliniche riguardanti la cura delle sue malattie.

8. Che cos’é l’Evidence-based medicine (EBM): le due componenti fondamentali • Migliori evidenze cliniche esterne, centrate sul paziente, relative a: • Accuratezza e precisione dei test diagnostici • Capacità predittiva dei marcatori prognostici • Efficacia e innocuità di trattamenti curativi, riabilitativi e preventivi

10. Evidence Based Medicine:2. La storia

11. Perché è nata l’EBM: 1. le incertezze in Medicina • In un libro del 1960, il professore di clinica chirurgica Giuseppe Gucci risponde in un capitolo alla domanda Perché un'insufficienza coronarica può essere curata con la legatura delle arterie mammarie interne? E cioè con un intervento - nota l'autore - "prettamente italiano perché dovuto al genio del nostro chirurgo, Davide Fieschi"? • “Vi basti solo sapere che nella mia casistica ho il 58 per cento di risultati ottimi, intendendo con ciò la scomparsa della sintomatologia caratteristica dell'insufficienza coronarica, mentre altre statistiche italiane ed estere raggiungono oltre il 70 per cento di risultati decisamente buoni". • Quest'intervento della legatura ebbe il suo momento di gloria. Suscitò grande interesse tra medici e giornalisti, e quindi anche molte speranze nei malati. • Un chirurgo scettico fece un esperimento. Identificò 17 malati di angina e li informò che sarebbero stati sottoposti all'intervento partorito dalla genialità italica. Ne operò davvero solo la metà, però. Agli altri fece solo un taglio ingannatore sulla pelle. Il risultato fu identico per entrambi i gruppi. E siccome succede che la realtà superi la fantasia, l'unico malato che ebbe anche un miglioramento all'elettrocardiogramma era tra quelli non operati. Così, conclude infatti Patrick Lemoine nel suo Effetto placebo, l'esperimento in cieco servì "a salvare molti malati che in caso contrario sarebbero stati sacrificati in nome della chirurgia italiana".

12. Perché è nata l’EBM: 1. le incertezze in Medicina • Negli Stati Uniti fu condotto questo esperimento: 389 bambini di 11 anni senza segni evidenti di malattia furono visitati da un gruppo di medici che consigliò l'asportazione delle tonsille per 174 di loro, ovverosia per il 45 per cento. • Il restante 55 per cento di bambini fu visitato da un'altra équipe medica che ritenne necessaria la stessa operazione nel 46 per cento dei casi. • Ma anche stavolta il 54 per cento restante fu esaminato da un terzo gruppo di medici che consigliò l'asportazione delle tonsille nel 44 per cento dei bambini. • Tutte e tre le volte, dunque, di fronte all'interrogativo se l'operazione fosse necessaria o meno i medici avevano assegnato al sì un 45 per cento di chances e al no un 55. Sembravano più giocare a dadi che valutare con serenità se l'intervento fosse necessario sul serio.

13. Perché è nata l’EBM 2. Il bisogno di informazione • crescita esponenziale dell’informazione biomedica (volume e complessità); • limitato trasferimento dei risultati della ricerca all’assistenza sanitaria: ampia variabilità della pratica professionale, persistente utilizzo di trattamenti inefficaci, elevato livello di inappropriatezza, scarsa diffusione di nuovi trattamenti efficaci ed appropriati; • crisi economica dei sistemi sanitari: continua crescita della domanda e dei costi dell’assistenza; • maggior livello di consapevolezza degli utenti sui servizi e prestazioni sanitarie; • sviluppo delle tecnologie informatiche culminato nell’esplosione di Internet.

14. Storia dell’EBM -1 • “La pratica medica non si deve basare primariamente su teorie plausibili ma sull’esperienza combinata con il ragionamento” (Ippocrate, 460-377 a.C.). • “I medici non devono basarsi su teorie e ipotesi circa la causa delle malattie,e neppure su esperienze derivate da casi singoli, ma piuttosto devono contribuire ad accumulare informazioni basate su casistiche ampie, raccolte con criteri metodologici espliciti e definiti; solo così si potrà capire quali trattamenti sono realmente efficaci e quali no” (Alexandre Louis, 1830)

15. Storia dell’EBM - 2 • Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services(Efficienza ed Efficacia. Riflessioni sui servizi sanitari) (Archibald Cochrane, 1972) • Clinical Epidemiology (Epidemiologia clinica) (Sackett DL, Haynes RB , Tugwell P, 1986). • Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine.JAMA 1992;268:2420-5 (Guyatt G, Cairns J, Churchill D, et al. For the ‘Evidence-Based Medicine Working Group’)

16. Dall’epidemiologia clinica (1986) all’EBM (1997)

17. EBM - CRONOLOGIA • 1830. Pierre Charles Alexandre Louis, a Parigi, era il promotore della "Médecine d'Observation", un movimento secondo cui i medici, piuttosto che affidarsi esclusivamente all'esperienza individuale oppure alle speculazioni sulle cause di malattia, dovrebbero agire sulla base di ampie serie sperimentali, capaci di fornire una stima quantitativa degli effetti terapeutici. • 1972. Archibald Cochrane, un epidemiologo inglese, scriveva: "è causa di grande preoccupazione constatare come la professione medica non abbia saputo organizzare un sistema in grado di rendere disponibili, e costantemente aggiornate, delle revisioni critiche sugli effetti dell'assistenza sanitaria". In altre parole Cochrane, consapevole della limitatezza delle risorse economiche, suggeriva di rendere disponibili a tutti i pazienti solo gli interventi sanitari di documentata efficacia. • 1981. I ricercatori della McMaster Medical School (Ontario, Canada) pubblicano "How to read clinical journals", una serie di articoli che descrive le strategie di approccio critico alla letteratura biomedica. Questa serie, tradotta in sette lingue, è una delle più ristampate nella storia della letteratura biomedica. • 1986. L'attenzione di Sackett e coll. si sposta progressivamente da “come leggere la letteratura biomedica” a “come utilizzare la letteratura biomedica per risolvere i problemi clinici”. • 1991.  Nel fascicolo di marzo-aprile di ACP Journal Club compare il termine Evidence-based Medicine. • 1992. Il 4 novembre viene pubblicato su JAMA l'articolo manifesto che presenta la Evidence-Based Medicine come "paradigma emergente per la pratica clinica".

18. 1993. Fondazione della Cochrane Collaboration, network internazionale nato per "preparare, aggiornare e disseminare revisioni sistematiche degli studi clinici controllati sugli effetti dell'assistenza sanitaria e, laddove non sono disponibili studi clinici controllati, revisioni sistematiche delle evidenze comunque esistenti". • 1993. JAMA pubblica il primo articolo della serie Users' guides to the medical literature, che si protrarrà sino al 2000. • 1996. David Sackett, padre spirituale della EBM, chiarisce "cos'è e cosa non è la EBM". • 1996. La metodologie EBM si estende progressivamente ad altre professioni sanitarie. • 1997. Con la pubblicazione del libro di Muir Gray compare il termine Evidence-based Health Care (EBHC), confermando l'interesse dei sistemi sanitari ad estendere le metodologie dell'EBM alla pianificazione della salute delle popolazioni. • 1998. Gli strumenti metodologici dell'EBM e dell'EBHC vengono integrati nella Clinical Governance, la nuova strategia di politica sanitaria proposta dal NHS inglese. • 2000.Superata la fase campanilistica degli acronimi dedicati, si diffonde il termine Evidence-based Practice (EBP), sottolineando la necessità che le decisioni di tutti i professionisti della sanità devono basarsi sulle migliori evidenze scientifiche. • 2005. Con il "Sicily Statement on Evidence-based Practice", un gruppo di ricerca internazionale definisce l’EBP core-curriculum, un set standardizzato di conoscenze, competenze e attitudini necessarie alla pratica dell'EBP.

19. EBM “clinica” Gastroenterology Surgery Obstetrics Nursing Complementary and alternative medicine (CAM) …. EBM “non clinica” Health Care Public Health Prevention Health Policy Clinical Governance Disease Management … Applicazioni dell’EBM ai diversi settori della medicina Evidence-based Practice

20. Evidence Based Medicine:3. gli esempi

21. Dalle teorie alle prove:perché ricercare l’ “evidenza”in medicina

22. Il caso del ß-carotene (I) • Nel 1981 Science pubblica il seguente articolo: Peto R, Doll R et al. Can dietary beta-carotene materially reduce human cancer rates? • Gli autori ipotizzano, a partire da una rassegna di studi, che gli alimenti contenenti retinolo e beta-carotene proteggano contro il cancro • RR=3.0 per i bassi consumi • Gli autori suggeriscono di studiare l’efficacia degli integratori dietetici a base di beta- carotene.

23. Il caso del ß-carotene (II) La teoria dell’effetto protettivo era supportata da studi e esperimenti: • con elevata concordanza • RR=5.3 per i livelli più bassi di retinolo ematico • provata capacità di reprimere colture cellulari malignizzate in vitro • potente azione antiossidante … dai primi anni novanta il ß-carotene è presente in molti integratori vitaminici

24. Il caso del ß-carotene (III) Studio ATBC - Finlandia • nel 1986: 29 133 fumatori maschi di 50-69 anni di età, randomizzati in 4 gruppi (combinazioni di ß-carotene e -tocoferolo) e seguiti per 5-8 anni Studio CARET - USA • nel 1992: 18 314 soggetti, fumatori o esposti ad asbesto, randomizzati in 4 gruppi e seguiti fino al 1997

25. Il caso del ß-carotene (IV)

26. Il caso del ß-carotene (V)

27. Il caso del ß-carotene: Lo studio ATBC (JAMA, 2003)

29. Ipotesi • Beta carotene come acceleratore dei tumori latenti • Beta carotene come promotore

30. Un caveat per la teoria • Gli integratori dietetici, sono inutili, gonfiano le tasche delle industrie farmaceutiche e, a volte, uccidono chi li usa • La prova dell’efficacia diviene un criterio di scelta primario … soprattutto per gli interventi preventivi che presentano l’imperativo etico del ‘non maleficio’ LA TEORIA NON SEMPRE È UNA BUONA GUIDA PER LA SCELTA DEGLI INTERVENTI

31. Evidence Based Medicine:4. la pratica

32. Le procedure dell’EBM (Sackett D, editoriale del primo numero di “Evidence-based Medicine” (1995) • Trasformare il nostro bisogno di informazioni in quesiti ben definiti • Reperire con il massimo di efficienza le migliori evidenze scientifiche disponibili • Valutare criticamente le evidenze reperite per determinarne la validità e l’utilità • Trasferire nella pratica clinica le evidenze reperite • Valutare le proprie prestazioni.

33. La pratica della Evidence-Based Medicine: • Formulazione di un quesito clinico al quale sia possibile dare una risposta, concernente: • il paziente o il problema da risolvere (patient or problem); • il tipo di intervento (intervention) • un confronto fra due interventi, se esso appare rilevante (comparison intervention) • l’esito clinico (outcomes) • Ricerca efficiente delle migliori informazioni disponibili • Letteratura secondaria come revisioni sistematiche, meta-analisi, linee-guida (privilegiare le revisioni Cochrane, se disponibili). • Letteratura primaria

34. La pratica della Evidence-Based Medicine: • Valutazione critica della validità delle informazioni raccolte e della loro applicabilità clinica èproduzione di una breve sintesi. • Integrazione della valutazione critica delle evidenze disponibili con l’esperienza clinica e le caratteristiche individuali del paziente èintervento. • Valutazione dei risultati.

35. Fase 1 - Il quesito clinico • Background questions. Sono i quesiti di base che vengono formulati nelle situazioni in cui l'argomento è poco, o per nulla, conosciuto. • E' un "bisogno di informazione" caratteristico del giovane professionista • Il professionista esperto formula quesiti di base quando la malattia/condizione/tecnologia è: • estranea al proprio settore professionale/specialistico • di recente introduzione (tecnologia) o descrizione (malattia) • rara • Foreground questions. Sono quesiti specifici, generalmente formulati dal professionista esperto.Appartengono, generalmente, ad una delle seguenti categorie

37. Fase 2 – La ricerca delle evidenze Secondo Muir Gray, la gestione delle conoscenze può essere attuata mediante due strategie complementari. • Scanning(strategia pro-attiva) Consiste nella regolare sorveglianza della letteratura, strategia indispensabile solo se ottimizzata: infatti, considerata “lillipuziana la capacità della mente umana di memorizzare e richiamare le conoscenze acquisite”, è inutile “sorvegliare” un numero eccessivo di riviste.Un buon compromesso consiste nel leggere una pubblicazione secondaria e sorvegliare, al tempo stesso, 1-2 riviste prestigiose, pertinenti la propria attività clinica. • Searching(strategia reattiva)Coincide con il secondo step dell'EBM: formulato il quesito clinico, vengono interrogate una o più banche dati alla ricerca delle migliori evidenze disponibili. Al di la degli aspetti tecnici, il grande vantaggio di questa strategia è che le informazioni acquisite in risposta a quesiti clinico-assistenziali, vengono meglio integrate nei processi cognitivi.

38. Fase 3 – Valutazione critica delle evidenze • Studi originali: • Diagnosi • Prognosi • Terapia (beneficio, effetti avversi) • Studi integrativi (secondari): • Revisioni sistematiche e meta-analisi • Linee guida e raccomandazioni di gruppi di esperti • Analisi decisionali, economiche, ecc.

39. Fase 3 – Valutazione critica delle evidenze

40. Fase 3 – Valutazione critica delle evidenze • Validità internaE’ strettamente legata al rigore metodologico seguito dai ricercatori nelle fasi di pianificazione, conduzione ed analisi dei risultati con l'obiettivo di minimizzare i bias (errori sistematici) che possono compromettere la stessa validità interna della ricerca. • Rilevanza clinicaFornisce una stima dell’entità e della precisione del beneficio ottenuto.Nel critical appraisal corrisponde alla fase di analisi dei risultati: ad esempio, negli studi terapeutici la rilevanza clinica dei risultati è condizionata da- end-point misurati (surrogati vs clinicamente rilevanti)- numero necessario di pazienti da trattare (NNT)- ampiezza limiti di confidenza • Validità esternaDefinita anche generalizzabilità o applicabilità, è il grado con cui i risultati della ricerca possono essere applicati al paziente individuale.E’ influenzata principalmente da: - criteri di selezione dei pazienti- setting assistenziale: organizzativo, tecnologico, professionale- motivazioni: staff, pazienti • ConsistenzaDefinita anche riproducibilità della ricerca, si riferisce al fatto che i risultati di uno studio siano confermati da altri studi. La consistenza, a differenza delle altre caratteristiche, non può essere valutata nel singolo studio: infatti, lo strumento ideale è costituito dalle revisioni sistematiche con meta-analisi di più studi.

41. EBM – Gli elementi del linguaggio • Letteratura secondaria: • Revisioni sistematiche e meta-analisi • Raccomandazioni e linee guida • Letteratura primaria: • Trial clinici (RCT) • Studi osservazionali (coorte, caso-controllo, altri) • Validità, eterogenità, confondimento, bias (disegno, interpretazione, pubblicazione) • Misure di esito (outcome): • Rischio relativo, odds ratio • Rischio assoluto • Numero dei soggetti da trattare • Altre misure: • Rapporti costi-efficacia • Efficacia teorica (efficacy), efficacia sul campo (effectiveness) • Applicabilità e appropriatezza

42. Rischio relativo e rischio assoluto • Il rischio assoluto ( R)esprime la probabilità di evoluzione, guarigione, complicanze, morte, ecc. in una determinata situazione, ed è spesso riferito a un intervallo di tempo preciso (rischio cardiovascolare: probabilità di avere un evento ischemico coronarico entro 10 anni). Es: R = 15%  il rischio di sviluppare l’evento in quella condizione è del 15% (su 100 persone in quella condizione, 15 presenteranno l’evento nel tempo stabilito) • Il rischio relativo (RR) esprime la forza dell’associazione: quanto aumenta – o diminuisce – il rischio di evoluzione, guarigione, complicanze, morte, ecc. per un determinato intervento. Es: RR = 2  il rischio aumenta di 2 volte (l’incidenza di … è 2 volte maggiore negli “esposti” rispetto ai “non esposti”) RR = 0,7  il rischio si riduce del 30% (l’incidenza di … è del 30% inferiore negli “esposti” rispetto ai “non esposti”)

43. Rischio relativo e rischio assoluto: esempio di calcolo e interpretazione Malattia rara: • R0 = 1 / 10.000 • In presenza del fattore A: R1 = 10 / 10.000  RR = 10 Malattia comune • R0 = 10 / 100 • In presenza del fattore B: R1 = 12 / 100  RR = 1,2 Casi che si potrebbero evitare eliminando ciascun fattore: • Fattore A: 10 / 10.000 - 1 / 10.000 = 9 casi su 10.000 • Fattore B: R1 = 12/100 - 10/ 100 = 2 casi su 100 = 200 su 10.000 Conclusioni: il fattore A è fortemente associato al rischio di malattia (evoluzione, complicanze, morte, ecc.), il fattore B è debolmente associato al rischio di malattia, ma l’impatto del fattore B è molto maggiore di A perché la malattia è molto più comune.

44. Misure di effetto: riduzione del rischio assoluto e del rischio relativo 2000 pazienti Randomizzazione 1000 1000 Trattamento Controllo 100 eventi 400 eventi Rischio assoluto RT=10% RC=40% Rischio relativo RR = 0,1 / 0,4 = 0,25 Riduzione del rischio assoluto RRA = RC – RT = 0,4 – 0,1 = 0,3 = 30% Riduzione del rischio relativo RRR = (RC – RT)/RC = (0,4– 0,1)/0,4 = 0,3/0,4 = 0,75 N° soggetti da trattare: NNT = 1 / RRA = 1/0,3 = 3 Conclusioni: bisogna trattare 1000 soggetti per prevenire 300 eventi = trattare 3 pazienti per evitare 1 caso

45. Esempi di valutazione di efficacia di interventi 1)Diabete di tipo I: prevenzione della neuropatia diabetica con insulina in 6,5 anni di follow-up: • RC= 96/1000; RT = 28/ 1000; RR = 3,4 ; RRA = 68; RRR= 71%; NNT =15 2) Ipertensione arteriosa diastolica di grado elevato (115-129 mm Hg): prevenzione di morte, ictus, coronaropatia in 1,5 anni di follow-up con anti-ipertensivi: • RC= 129/1000; RT = 14/ 1000; RR = 9,2 ; RRA = 115; RRR= 89%; NNT =9 3) Ipertensione arteriosa diastolica di grado moderato (90-109 mm Hg): prevenzione di morte, ictus, coronaropatia in 5,5 anni di follow-up con anti-ipertensivi: • RC= 55/1000; RT = 47/ 1000; RR = 1,2 ; RRA = 8; RRR= 15%; NNT =128

46. Prescrizione di farmaci per ridurre la colesterolemia a carico del SSN: la nota AIFA 13 (GU 72 del 27/03/2007) • dislipidemie familiari: • ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni ≥ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria);in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria): • in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria): • iperlipidemie non corrette dalla sola dieta:indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi);in pazienti con insufficienza renale cronica

47. Fase 4 – Applicazione delle evidenze al paziente • L'applicazione delle evidenze (valide e clinicamente rilevanti) al paziente individuale è condizionata dalla "validità esterna", o generalizzabilità della ricerca clinica. • Ad esempio, i trial controllati e randomizzati - Randomized Controlled Trial (RCTs) - rappresentano il disegno di studio più affidabile per acquisire evidenze sperimentali sull'efficacia degli interventi sanitari (in particolare terapeutici), ma esistono numerosi problemi per adattare i loro risultati al paziente individuale.   • Vengono generalmente condotti su popolazioni selezionate ed omogenee, con l'esclusione dei pazienti "complessi" (comorbidità, anziani), che possono compromettere la validità interna dello studio. • La competenza e la motivazione di chi partecipa ad un RCT – oltre che le condizioni organizzativo-assistenziali – sono ideali rispetto alla realtà. La pratica clinica quotidiana è fatta invece di  "pazienti reali, assistiti da medici reali che operano in strutture sanitarie reali", per cui spesso è difficile riconoscere tra la popolazione selezionata di un RCT la variabile e complessa (comorbidità, polifarmacia) individualità del singolo paziente. • Pertanto, l’efficacia di un trattamento dimostrata dal trial in queste condizioni (efficacy) può non corrispondere ad una pari efficacia nella pratica clinica (effectiveness), per diverse motivazioni.

48. Livelli di evidenza della letteratura scientifica e raccomandazioni per la pratica clinica della U.S. Preventive Services Task Force

49. Livelli di certezza riguardo al beneficio (“netto”) di interventi sanitari secondo l’U.S. Preventive Services Task Force * The USPSTF defines certainty as "likelihood that the USPSTF assessment of the net benefit of a preventive service is correct." The net benefit is defined as benefit minus harm of the preventive service as implemented in a general, primary care population. The USPSTF assigns a certainty level based on the nature of the overall evidence available to assess the net benefit of a preventive service.

50. Step 6: Link recommendation to net benefits: USPSTF Grades of Recommendations