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Sexualität, Fertilität, Kontrazeption, Reproduktion und CF

Sexualität, Fertilität, Kontrazeption, Reproduktion und CF. CF- Winterschool 6.- 10.3.2011 Obergurgl N. Firlei. Sexualität. Zahl der Frauen mit CF in Beziehungen oder verheiratet gleich wie bei gesunder Kontrollgruppe

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Sexualität, Fertilität, Kontrazeption, Reproduktion und CF

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  1. Sexualität, Fertilität, Kontrazeption, Reproduktion und CF CF-Winterschool 6.- 10.3.2011 Obergurgl N. Firlei

  2. Sexualität • Zahl der Frauen mit CF in Beziehungen oder verheiratet gleich wie bei gesunder Kontrollgruppe • keine Unterschiede im Alter des ersten Geschlechtsverkehrs (Coitarche), sowie der Frequenz von Geschlechtsverkehr • Wissen um Sexualität und STDs geringer • Jugendliche Frauen mit CF verwenden seltener Kontrazeption als Kontrollgruppe, höheres Risiko für sexuell übertragbare Erkrankungen und ungeplante Schwangerschaften. Sawyer SM et al. Reproductivehealth in youngwomenwithcysticfibrosis. J Adolesc Health Care 1995; 17:46-50 Fair A et al. Attitudes to fertilityissuesamongadultswith CF in Scotland. Thorax 2000; 55:672-677

  3. Sexualität • Verzögerte Pubertät • Verändertes äußeres körperliches Erscheinungsbild, geringere Körpergröße, Wachstumsverzögerung in Pubertät, Uhrglasnägel, Kyphose durch Hyperinflation der Lunge, PEG- Sonde, periphere und erweiterte Venenzugänge • Ungewissheit und Sorge die Zukunft betreffend • Inadäquates Wissen bezüglich Fertilität und Reproduktion

  4. Sexualität Eingehen intimer Beziehungen • Chronischer Husten • Harninkontinenz • Vaginale Pilzinfektionen durch häufigen Antibiotikagebrauch Tsang A et al. Contraception, Communication and CounseilingforSexuality and Reproductive Health in Adolescents an Young Adultswith CF. 2010 PaedRespirRev 2010; 11: 84-89 Sawyer S M et al. Vulvovaginalcandidiasis in youngwomenwithcysticfibrosis. Thorax 1994; 308: 1609

  5. Sexualität Fair A et al. Attitudes to fertilityissuesamongadultswithcysticfibrosis in Scotland. Thorax 2000; 55:672-677

  6. Sexualität Fair A et al. Attitudes to fertilityissuesamongadultswithcysticfibrosis in Scotland. Thorax 2000; 55:672-677

  7. Fertilität bei Frauen mit CF Reproduktiontrakt • anatomisch regelrecht angelegt • molekularbiologisch wird in der Cervix reichlich CFTR exprimiert, hormonell mediiert • Endometrium und Tuben exprimieren etwas CFTR, funktionell jedoch unbeeinflusst • Ovarien exprimieren kein CFTR, häufiger Follikelzysten, sowie Reduktion der Follikelzahl beschrieben Tizzano EF et al. Differential cellularexpression in cysticfibrosistransmembraneregulator in human reproductivetissues. Cluesfortheinfertility in patientswithcysticfibrosis. Am J Pathol 1994; 144: 906-14 Edenborough FP. Womenwithcysticfibrosis and their potential forreproduction. Thorax 2001; 56: 649-55

  8. Fertilität bei Frauen mit CF Female genitalia from a 45-day-old infant hybridized with 3-5S-labeled CFM cRNA probes and stained with H&E A: Links Vagina, rechts Cervix C: Endometrium mit Drüsen und Epithel E: Tube Differential Cellular Expression of Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator in Human Reproductive Tissues Tizzano E et al. American Journal of Pathology Vol. 144, No. 5, May 1994

  9. Fertilität bei Frauen mit CF CF-Mausmodell: herabgesetzte Fertilität gestörter Spermientransport im Uterus geringere Größe von Ovarien und Uterus herabgesetzte Zahl an Ovulationen A morphology of reproductivetract Band C ovar, D, E, F cervix Hodges CA et al. Infertility in femaleswithCystic Fibrosisismultifactorial: Evidencefrommousemodels Endocrinology 2008; 149:2790-97

  10. Fertilität bei Frauen mit CF Menarche und Hormonhaushalt • LH Spiegel verhalten sich gleich wie bei Gesunden • FSH, Progesteron und Östrogen Spiegel zeigen eine Verzögerung von bis zu 2 Jahren bis annähernd hohe Werte wie bei Gesunden erreicht sind • Nach GnRH Stimulation zeigen sich adäquate LH und FSH Antworten  spricht für normale Hypophysenfunktion • CFTR wurde im Hypothalamus nachgewiesen  mögliche Beeinflussung der GnRH Freisetzung  mögliche Ursache verspäteten Pubertätsbeginns Weyler RT et al. CFTR isfunctionallyactive in GnRH-expressing GT 1-7 hypothlamicneurons. Am J Physiol 1999; 277:C563-71 Reiter EO et al. Thereproductiveendocrinesystem in cysticfibrosis. Am J Dis Chils 1981; 135:422-6

  11. Fertilität bei Frauen mit CF Menarche verzögert Ø mit 14,2 bis 14,9 Jahren (n=17) (Ø mit 13 Jahren bei Gesunden) Bei pathologischem OGTT → Ø 15,8 Jahre Bei Homozygotie für DeltaF508 Mutation → Ø 15,2 Jahre Es wurde keine Korrelation zwischen Menarche und Ernährungsstatus sowie klinischen Parametern gefunden Johannesson M et al. Delayedpuberty in girlswithcysticfibrosisdespite good clinicalstatus. Pediatrics 1997 Jan; 99(1): 29-34

  12. Fertilität bei Frauen mit CF • Menarche mit 14,5 Jahren (n=63) • Körperfettmasse 20,1 %, Verzögerung der Pubertät korrelierte mit Schwere der Erkrankung, normale Hormonspiegel Moshang et al. Menarchaldeterminants in cysticfibrosis. Am J Dis Child 1980; 134: 1139-42 • keine signifikanten Unterschiede Zeitpunkt der Menarche und • der Tanner-Stadien • Knochenalter jünger, aber normale • Knochenmasse für Knochenalter und Gewicht Buntain H et al. Pubertaldevelopment and ist influences on bone mineral density in Australianchildren and adolescentswith CF. J of Paed and Child Health 2005 July;41:317-23

  13. Fertilität bei Frauen mit CF Menstruationszyklus n= 45 CF Patientinnen im Alter von 15- 40 Jahren 40 Patientinnen mit Menstruationszyklus Alle amenorrh. Pat. hatten FVC predicted < 55 % Stead RJ et al. Amenorrhea in cysticfibrosis . ClinEndocrinol (Oxf). 1987 Feb; 26 (2):187-95

  14. Fertilität bei Frauen mit CF Regelmäßige Zyklen bei ↑ BMI ↑ Körperfettanteil ↑ Lungenfunktion Sonografisch zeigten 10 von 28 Patientinnen →multizystische Ovarien Auch bei normaler Zyklusfunktion →verkleinerte Uterusgröße, bei Amenorrhoe auch geringere Uterusdicke Stead RJ et al. Amenorrhea in cysticfibrosis. ClinEndocrinol (Oxf). 1987 Feb; 26 (2):187-95

  15. Fertilität bei Frauen mit CF Herabgesetzte Fertilität bedingt durch • Gestörte Zusammensetzung des Cervicalsekrets mit erhöhter Viskosität und damit erschwerte Aszension der Spermien • Keine zyklischen Veränderungen des Cervicalsekrets, dadurch kein erhöhter Wassergehalt während Ovulation • Mucus-pluging und endocervicale Polypen • Ovarialzysten • Störung der hypothalamisch-hypophysären Funktion und damit der GnRH-Freisetzung bei Untergewicht, schwerer Lungenfunktionseinschränkung mit unregelmäßigen Zyklen, anovulatorischen Zyklen und sekundärer Amenorrhoe Edenborough FP. Womenwithcysticfibrosis and their potential forreproduction. Thorax 2001; 56: 649-55 Kopito LE et al. Water and electrolytes in cervicalmucusfrompatient and CF. Fertil Steril 1973;24:512-6 Shawker TH et al. Cysticovaries in CF: an ultrasound and autopsystudy. Ultrasound Med 1983; 512-6 Dooley et al. Polypoidcervictis in CF patientsreceiving oral contraceptives. Am J ObstetGynecol 1974; 118:971-4 Oppenheimer et al. Cervicalmucus in CF: a possible cause of infertility. Am J ObstetGynecol 1970; 108: 673-4 Neinstein et al. Menstrualdysfunction in CF. J Adolesc Health Care 1983; 4: 153

  16. Fertilität bei Frauen mit CF 20 % verminderte Fertilität bei CF- Patientinnen laut einer Studie von 1973 ABER Bei guter Lungenfunktion und Ernährungszustand kann bei normalen Reproduktionstrakt davon ausgegangen werden, dass sich normale hypophysäre und ovarielle Hormonspiegel ausbilden und eine normale Ovulation und Menstruation stattfindet. Somit unter diesen Vorraussetzungen annähernd normale Fertilität, mit Ausnahme der mechanischen Barriere der zähen Cervicalsekrets. Water and electrolytes in cervicalmucusfrompatientswithcysticfibrosis. Kopito LE et al. Fertil Steril 24:512-516

  17. Fertilität bei Männern mit CF • Normal entwickelte äußere Geschlechtsorgane sowie Prostata, normale Geschlechtshormonspiegel → normale Sexualfunktion • Bei Männern besteht jedoch fast immer Infertilität bedingt durch Azoospermie • In 97 % Obstruktion oder Fehlen der Vasadeferentia mit Atrophie Fehlen der Samenbläschen • Zusätzlich Fehlen oder Fehlbildung der Nebenhoden- Cauda Nebenhodenkopf ist erhalten (differenter embryonaler Ursprung) • Keine dieser Veränderungen ist chirurgisch korrigierbar Mc Callum et al. Fertility in menwithcysticfibrosis: an update on currentsurgicalpractices and outcomes. Chest 2000; 118:1059-62 Kaplan E et al. Reproductivefailure in maleswithcysticfibrosis. N Engl J Med. 1968; 279:65-9

  18. Fertilität bei Männern mit CF Longitudinal US image shows normal scrotal and terminal segments of the vasadeferentia in 29-year-old man 28-year-old man with CBAVD. Enlarged and partially absent vas deferens (solid arrows) near the internal ring of the left inguinal canal. A localized thickening of the muscular wall and a dilated lumen (open arrow) are noted in the distal portion of the scrotal vas deferens

  19. Fertilität bei Männern mit CF Spermatogenese • Vermutlich wichtige Rolle von CFTR bei Spermatogenese und Spermienreifung • Potenziert im Nebenhoden Wirkung eines Aquaporins -> essentielle Rolle bei Bildung des Nebenhodensekretes -> essentiell für Spermienreifung • Rolle bei Kapazitation und Penetration der Oozyte Meschede D et al. CFTR genemutations in menwith bilateral ejaculatory-ductobstruction and anomalies of theseminalvesicles.. Am J Hum Genet 1997;61:1200-2 Cheung et al. Synergisticeffects of CFTR and aquaporin-9 in the rat epididymis. BiolReprod 2003;68:1505-10 Li CY et al. CFTR is essential forspermfertilizingcapacity and iscorrelatedwithspermquality in humans. HumReprod. 2010 25:317-27

  20. Fertilität bei Männern mit CF • CBAVD- Congenital bilateral absence of thevasdeferens Findet sich bei 1-2 % der infertilen Männer • Bei 62- 80 % finden sich Mutationen in CFTR Gensequenzen • 2 CFTR Genmutationen (compound Heterozygotie) oder • 1 Mutation verbunden mit 5-T- Variante des Intron IVS8 Genetische Untersuchung auf CFTR-Mutation vor ART Mocanu et al. All azoospemicmalesshouldbescreenedforcysticfibrosismutationsbeforeintractoplasmatic Sperminjection. Fertil Steril 2010; 94:2448-50

  21. Fertilität bei Männern mit CF • Bei 20- 38 % CBAVD ohne CFTR Gen- Abnormitäten - Untergruppe: Unilaterale Nierenagenesie und CBAVD Urs.: Genetische oder toxische Schädigung vor 7. SSW  Ausbildung des gesamten Wolff‘schen Ganges (= Mesonephron) und seiner Abkömmlinge betroffen CFTR Proteinveränderungen betreffen nicht das Mesonephron, sondern nur Vasdeferens, Samenbläschen und distalen Nebenhoden

  22. Fertilität bei Männern mit CF Diagnostik • Spermiogramm → Volumen kleiner 1 ml → Saurer PH → Fehlen von Fruktose → Azoospermie • Palpation • Ggf. transrektaler Ultraschall Genital abnormalities in male patientswithcysticfibrosis. Holsclaw DS et al. J Urol 1971;106:568-74

  23. Fertilität bei Männern mit CF • Wissen um Infertilität: Sawyer SM et al. Sexual and reproductivehealth in menwithcystic fibrosis: Consistentpreferences, inconsistentpractices. Jour of Cyst Fibrosis. 2009: 264-9

  24. Kontrazeption Kondom • Sichere Form der mechanischen Kontrazeption vor Verifizierung der Azoospermie durch Spermaanalyse • Sicherer Schutz vor STD‘s

  25. Kontrazeption Hormonelle Kontrazeption • Orale Kontrazeptiva • Kombinationspräparate K.I.: Venöse Thromboembolien, Thombophilie, schwere Leberfunktionseinschränkung, pulmonale Hypertension, Rauchen • Reine Progesteronpräparate Alternative bei Thrombophilie • Hormonimplantate

  26. Kontrazeption Hormonelle Kontrazeption • (Injizierbare Hormondepotpräparate) wegen möglicher Reduktion der Knochendichte nicht empfohlen • Hormonspirale, IUS • Vaginalring Gbolade B. DepoProvera and bonedensity. J FamPlannReprod Health Care 2002;28:7-11

  27. Orale Kontrazeptiva Medikamenteninteraktionen • Ethinylöstradiol (häufigstes Östrogen zur hormonellen Kontrazeption) wird in Darmwand sulfatiert, in Leber hydroxyliert und glucuronidiert, unterliegt enterohepatischemKreislauf • Progesteron wird nur in Leber metabolisiert, kein enterohepatischer Kreislauf Resorption erfolgt im Dünndarm Proteinbindung spielt meist keine Rolle Oral contraceptives. Are druginteractions of clinicalsignificance? Shenfield GM. Drug Saf. 1993 Jul;9(1):21-37

  28. Orale Kontrazeptiva • Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol vermindert durch Induktion von Cytochrom P450 und damit der hepatischenMetabolisierung → Griseofulvin, Rifampicin und verschiedene antikonvulsive Medikamente ABER Die konkomitante Einnahme von Antibiotika beeinflusst die Plasmakonzentration kontrazeptiver Sexualsteroide nicht, mit Ausnahme von Rifampicin

  29. Orale Kontrazeptiva • Malabsorption Orale Kontrazeptiva auch bei Pankreasinsuffizienz sicher Plant BJ et al. Contraceptivepractices in womenwithcysticfibrosis. Journal of CysticFibrosis 7 (2008) 412 – 414 Hanker JP Gastrointestinaldisease and oral contraception. JP Hanker et al. Am J ObstetGynecol 1990; 163: 2204-7

  30. Orale Kontrazeptiva Stead RJ et al. Pharmocokinetics of contraceptivesteroids in patientswithcysticfibrosis Thorax 1987;42:59-64

  31. Orale Kontrazeptiva • Lebererkrankung Erniedrigte Konzentration durch verminderte Aktivität der Glucuronidase und damit Einschränkung des enterohepatischen Kreislauf von Östrogenen. Erhöhte Konzentration wegen verminderter Hydroxylierung der Östrogene. Aktive Lebererkrankung gilt als relative Kontraindikation.

  32. Kontrazeption Plant BJ et al. Contraceptivepractises in womenwithcysticfibrosis Journal of CysticFibrosis 7 (2008) 412-414

  33. Kontrazeption Plant BJ et al. Contraceptivepractises in womenwithcysticfibrosis Journal of CysticFibrosis 7 (2008) 412-414

  34. Kontrazeption Zusammenfassung n= 69 CF Patientinnen Kontrazeptionsrate 70 % Pille mit 26 % bevorzugte Verhütungsmethode gefolgt von natürlicher Familienplanung mit 17 % und Kondom mit 12 %

  35. Kontrazeption Zusammenfassung 94 % Pankreasinsuffizienz in der Gruppe orale Kontrazeptiva → keine Fälle von Kontrazeptionsversagen → Befürchtungen zur Malabsorption beiPankreasinsuffizienz überschätzt Kontrazeptionsversagen bei einer CF Patientin beschrieben, Verwendung des „OrthoEvra Kontrazeptionspflaster“ während der Sommermonate Hypothese → Erhöhte Schweißproduktion bzw. erhöhter Natriumchloridgehalt im Schweiß

  36. Kontrazeption • Die Hälfte der sexuell aktiven Frauen verwendet Kontrazeptiva Provision of contraception and adviceforwomenwithcysticfibrosis Gatiss S et al. J FamPlannReprod Health Care. 2009;35:157-60 • Kontrazeptionsrate 70 % Contraceptivepractises in womenwithcysticfibrosis. Plant B et al. Journal of CysticFibrosis 7 (2008) 412-41 • 84% sexuell aktiver Frauen mit keinerlei Kontrazeption Sexual and reproductivehealthknowledge in cysticfibrosisfemalepatients and theirparents. Korzeniewska A et al. J Sex Med. 2009;6:770-6

  37. Reproduktion • Möglichkeiten der ART - Spermiengewinnung und anschliessende ICSI (intrazytoplamatische Spermieninjektion) und damit biologische Vaterschaft • Konzeption mittels Samenspende AID (artificialinsemination bydonor)

  38. Reproduktion bei Männern Spermiengewinnung • Perkutane Spermienaspiration aus Nebenhoden (PESA) Palpation des Nebenhodenkopfes, Punktion mit einer 27 G- Nadel und Aspiration • Mikrochirurgische Gewinnung von Spermien aus dem Nebenhoden (MESA)

  39. Reproduktion bei Männern TESA- Testicularspermaspiration Perkutane Nadelpunktion Aspiration • Smith HC. Fertility in menwithCysticfibrosisAssesement, inverstigations and management. PaedRespirRev 2010; 11: 80-3 • McCallum TJ et al. Fertility in menwith CF: An update on currentsurgicalpractises and outcomes. Chest 2002; 118(4):1059-62

  40. Reproduktion bei Männern • Perkutane Hodenbiopsie mit Biopsy-Gun anschließende Spermiengewinnung aus dem Biopsat • TESE- Testicularspermextraction Mikrochirurgische Eröffnung einzelner Hodentubuli mit direkter Spermiengewinnung

  41. Reproduktion Anschließend • ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) Methode der assistierten Reproduktion Direkte Injektion eines Spermiums in dasZytoplasma einer Oozyte Befruchtete Eizelle wird meist nach 3 Tagen in den Uterus eingesetzt. Palermo G et al. Pregnanciesaftercytoplamaticinjection of singlespermatozooninto an oozyte. Lancet 1992; 320: 17-8

  42. Reproduktion Erfolgsraten Schwangerschaft in 30 – 35 % pro Zyklus ART Insgesamt wird eine SS durch ART bei 55- 62,5 % der Paare erreicht Wesentliche Erfolgsdeterminante der ICSI Alter der Frau < 35 Jahre McCallum TJ et al. Fertility in menwith CF: An update on currentsurgicalpractises and outcomes. Chest 2002; 118(4):1059-62 Rosalund B et al. Epididymal and testicularsperminjection in obstructiveazoospermia. Acta ObstetGynecolScand 1997; 75: 135-9

  43. Reproduktion McCallum TJ et al. Fertility in menwith CF: An update on currentsurgicalpractises and outcomes. Chest2002; 118(4):1059-62

  44. Reproduktion Duguiperoux I et al. Paternity in menwithcysticfibrosis: A retrospectivesurvey in France. Journal of CysticFibrosis. 2006; 5: 215-21 Sawyer SM et al. A Survey of sexual and reproductivehealth in menwithcysticfibrosis: newchallengesforadolescents and adultservices. Thorax 2005; 60: 326-30

  45. Reproduktion bei Frauen • Bei Frauen Ovulationsinduktion • Umgehung des Cervicalsekrets durch Insemination • In vitro-Fertilisation

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