Síndrome de Hunter

1. Mucopolissacaridose Tipo II Síndrome de Hunter Sylvia Maria Leite Freire – R1 Orientadoras: Dra. Sueli Falcão Dra. Denise Bomfim Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.br 9/6/2008

2. Mucopolissaricaridoses • Grupo de doenças genéticas causadas por deficiência de uma das enzimas lisossômicas responsáveis por uma etapa específica na degradação dos glicosaminoclicanos.

3. Mucopolissaricaridose Tipo II • Resultante da atividade deficiente da enzima iduronato 2 sulfatase (I2S) com conseqüente aumento da concentração dos glicosaminoglicanos dermatan sulfato e heparan sulfato.

4. Histórico • Charles Hunter, 1917 • Hurler, 1924 • Brante, 1952 – Mucopolissacaridoses • Dorfman e Lorincz, 1957 – defeito metabólico • Fatantoni, 1968 – acúmulo de glicosaminoglicanos

5. Epidemiologia • Prevalência - 1: 170.000 • Incidência – 1: 100.000 – 160.000 1: 68.000 – 320.000

6. Genética • Herança ligada ao X • Gene I2S – Xq28 -> 300 mutações descritas

7. Retirado de: http://www.hunterpatients.com/

8. Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

9. Genótipo X Fenótipo • Amplo espectro de manifestações • mutações semelhantes podem estar associadas a diferentes fenótipos • a ausência completa da atividade de I2S é associada a um fenótipo severo • a quantidade de I2S disponível e sua atividade biológica não são capazes de predizer com segurança a severidade do fenótipo.

10. Aspectos Clínicos Evolução e Quadro Clínico

11. Evolução • Acometimento multisistêmico • Sinais e sintomas ausentes ao nascimento – início entre 2 e 4 anos • Deterioração neurológica e mental progressivas • Desenvolvimento de doença obstrutiva alta, cardiopatia e perda auditiva na segunda década de vida;

12. Retirado de: http://www.hunterpatients.com/

13. Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

14. Aparência Geral fronte proeminente macrocefalia ponte nasal rebaixada aumento do volume da língua lábios grossos retardo de crescimento

15. Anormalidades do Esqueleto • Espessura anormal dos ossos • Ossificação irregular nas epífises das articulações • Costelas dismórficas • Perda funcional Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350

16. Olhos • Disfunção de retina • Lesões de córnea • Edema de disco e espessamento da esclera  compressão do nervo óptico • Subdiagnóstico

17. Aparelho Respiratório • IVAS de repetição • Obstrução alta = aumento da língua, hipertrofia de amígdalas e adenóides e alterações esqueléticas • Estreitamento de vias aéreas • Apnéia do sono • Envolvimento progressivo

18. Aparelho Cardiovascular • Principal causa de morte na população de pacientes acometidos • Doença valvular que acomete coração direito e esquerdo  insuficiência cardíaca • Dangel JH, 1998: 27 meninos entre 2 e 11 anos  apenas 5 apresentaram resultados normais à investigação cardiológica. • Chen MR, 2005: 11 dos 18 meninos apresentaram anormalidades da valva mitral

19. Aparelho Gatrintestinal • Hepatoesplenomegalia – distensão abdominal – limitação à ventilação • Hérnia umbilical • Hérnia inguinal • Diarréia crônica comum em pacientes com acometimento neurológico

20. Pele • Espessa, com elasticidade diminuída • Lesões cutâneas: pápulas acastanhadas que coalescem formando sulcos

21. Acometimento Neurológico • Amplo espectro • Atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor • Prejuízo cognitivo grave e progressivo –regressão • Hidrocefalia comunicante moderada a severa pode agravar o déficit • Convulsões em paciente com acometimento severo

22. Acometimento Neurológico • Deficiência auditiva – origem mista • Síndrome do Túnel do Carpo – comum e subdiagnosticada • Estreitamento do canal espinhal • Instabilidade atlanto-axial

23. Diagnóstico • Habitualmente entre 2 e 4 anos – poucos sinais estarão presentes ao nascimento • Sinais e sintomas pouco específicos • Intervalo entre a apresentação dos sinais e sintomas e o diagnóstico  instituição da terapêutica • A suspeita inicial é feita pelo pediatra geral

24. Diagnóstico • Excreção urinária de GAG • método de triagem – níveis de GAG aumentados • excesso de dermatan e heparan sulfato – MPS I, II ou IV • falso-negativo pode ocorrer • Atividade Enzimática • I2S está presente em quase todas as células  a atividade pode ser medida no soro, plasma, leucócitos ou fibroblastos • ausência ou diminuição da atividade em pacientes masculinos + exclusão de outras deficiências  diagnóstico !

25. Diagnóstico • Análise Gênica • confirmação do diagnóstico • maneira segura de identificar portadoras • Diagnóstico Pré-natal • medição da atividade enzimática no líquido amniótico ou em amostras das vilosidades coriônicas e até mesmo no sangue fetal

26. Diagnóstico Diferencial • Deficiências de outras sulfatases • Análise urinária: MPS I = MPS II • Reposição enzimática  necessidade de diagnóstico preciso e precoce

27. Tratamento • Terapia de suporte multiprofissional • Transplante de medula óssea, transferência de membranas amnióticas e células de cordão umbilical de não afetados*

28. Tratamento • Terapia de Reposição Enzimática • Idursulfase – I2S recombinante – aprovada em julho de 2006 (0.5 mg/kg) • Efeitos adversos – relacionados à infusão • Alto custo • Terapia Gênica • testes pré-clínicos em animais

29. Referências Bibliográficas 1 - Rick Martin, Michael Beck, Christine Eng, Roberto Giugliani, Paul Harmatz, Verónica Muñoz and Joseph Muenzer Recognition and Diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome) 2008;121;e377-e386 Pediatrics DOI: 10.1542/peds.2007-1350 2 - Pinto LL, Schwartz IV, Puga AC, Vieira TA, Munoz MV, Giugliani R, et al. Prospective study of 11 Brazilian patients with mucopolysaccharidosis II. J Pediatr (Rio J). 2006;82:273-8. 3 - http://www.hunterpatients.com/ Fotos e elementos gráficos contidos na apresentação retirados das referências acima.

30. Obrigada!