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Cáncer de Mama Quimioterapia Adyuvante

Cáncer de Mama Quimioterapia Adyuvante. Mayo 2009 Oncología Medica Emilio Murillo Ramírez. Objetivos. Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante Mono vs poliquimioterapia Antraciclinas Taxanos Terapia blanco: Trastuzumab ¿Quienes se benefician de la adyuvancia?. Emilio Murillo Ramírez.

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Cáncer de Mama Quimioterapia Adyuvante

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  1. Cáncer de MamaQuimioterapia Adyuvante Mayo 2009 Oncología Medica Emilio Murillo Ramírez

  2. Objetivos • Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante • Mono vs poliquimioterapia • Antraciclinas • Taxanos • Terapia blanco: • Trastuzumab • ¿Quienes se benefician de la adyuvancia? Emilio Murillo Ramírez

  3. Epidemiologia Ca Mama en México Ca de Mama en el INCAN RHNM 2003 Cancerología 2 (2007): 203-287

  4. 2009 USA Mortalidad269,800 Incidencia713,220 26% Pulmón& bronquios 15% Mama 9% Colon & recto 6% Páncreas 5% Ovario 4% No-Hodgkin linfoma 3% Leucemia 3% Cuerpo uterino 2% Hígado & ductos biliares intrahepaticos 2% SNC 25% Otros sitios 27% Mama 14% Pulmón& bronquios 10% Colon & recto 6% Cuerpo uterino 4% No-Hodgkin linfoma 4% Melanoma 4% Tiroides 3% Riñón & pelvis renal 3% Ovario 3% Páncreas 22% Otros sitios American Cancer Society, 2009.

  5. Racionamiento de Adyuvancia Elimina micrometástasis Reducción del riesgo de recurrencia Newman LA, Singletary SE: Surg Clin N Am 2007; 87: 499-509 Hunt, K.K., Robb, G.L. Breast Cancer. Springer Sciencie. Second Ed.2008

  6. (Antecedentes) Historia… • 1894 Mastectomía radical Halsted • Gg negativos recurrencias 20% • Gg positivos recurrencias 70% • 1957 the National Institutes of Health • Protocolo Qx curativa + Qt • Disminuir la recurrencia y aumentar sobrevida. • Resultados de modelos animales • Paliación de Ca metastásico con Thio-TEPA (Trietilenotiofosforamida) Ann Surg 1968(168)337

  7. Surgical Adjuvant Chemotherapy in Cancer of theBreast • 820 pac (30-70a) • Objetivos: • Beneficio Qt adyuvante (TSPA) • Tratamiento: • Mastectomia Halsted + 0.6 mg/kg • Comparación vs placebo vs 5FU • TSPA 36% vs 54% 5FU • p 0.05 Ann Surg 1968(168)337

  8. (Antecedentes) Historia… • 1960 Qt de combinación • (>beneficio, no resistencia) • 1972 (Canellos) Ca de mama metastásico • TxCMFP – RC 20%, RP 40%, 8m • Gianni Bonadonna, oncólogo medico del “IstitutoNazionaleTumori” en Milán • Dos protocolos innovadores: • Cáncer de mama (CMF – tx estándar) • Carbone, PietroBecalossi y Umberto Veronesi • Enfermedad de Hodgkin (AVBD) The Oncologist 2005;10:780–791 Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312

  9. Qt adyuvante Combination qt as an adjuvant tx in operable breast cancer. NSABP L-PAM in the management of primary breast cancer. Operadas gg (+) Placebo Melfalan Recurrencia: 22% vs 9.7% (p= <0.01) PLE (p= 0.02) Premenopáusicas 30% vs 3% (p= 0.008) Posmenopáusicas p NS • Operadas gg (+) • Placebo • CMF (1a) • 27m seg (recurrencia): • 24% control vs 5.3% CMF • P= <0.000001 • >4 gg (+) N Engl J Med 1976;294(8):405-10 Fisher B, N Engl J Med 1975;292(3):117

  10. (CMFVP) vs (L-PAM) for Operable Breast Cancer with Positive AxillaryNodes • Operadas + adyuvancia: • CMFVP x 1a • Melfalan x 2ª • Resultados (47m) • Recurrencia 26% vs 47% (p 0.002) • Premenopausicas • >4gg • SVG 86% vs 73% Cancer 50423-434, 1982

  11. Seguimiento 30 años estudios Bonadonna • Resultados: • Qx vs Qx+CMF 12c • CMF 12c vs CMF 6c • Qx vs Qx+CMF iv 12c • Amenorrea BMJ 2005;330(7485):217

  12. Seguimiento 30 años estudios Bonadonna • 30 años seg: • RR rec 0.71(p=0.005) • Muerte 0.79 (p=0.04) • CMF • 12c = 6c • Gg- y RH- • RR rec 0.65 (p=0.009) • Muerte 0.65 (p=0.01) RH(-) Gg(-) BMJ 2005;330(7485):217

  13. Antraciclinas

  14. (Antecedentes) Historia… • 1970 CMF tx estándar, se desarrolla Adriamicina (inhibidor topoisomerasa IIa) • Droga mas activa en enfermedad metastásica • 1980 Antraciclinas-Epirrubicina (Europa) • 1985 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) • Beneficio de Antraciclinas (c/5 años) • 1999 Aprobación FDA (USA) • Tx estándar The Oncologist 2005;10:780–791 Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312

  15. Estudios aleatorizados

  16. Effects of Qt and HT for early breast cancer on recurrence and 15-year survival • 194 estudios • CMF • FAC • FEC • TMX • Supresión ovárica • No Taxanos, Trastuzumab, IA, Raloxifeno • Metanálisis: • Antraciclinas vs no Qt • (8000 women) • CMF vs no Qt • (14 000) • Antraciclinas vs CMF • (14 000) • Datos individuales, actualización c/5a Lancet 2005; 365: 1687–1717

  17. Mono vs Poliquimioterapia Lancet 2005; 365: 1687–1717

  18. Mono vs Poliquimioterapia Lancet 2005; 365: 1687–1717

  19. Antraciclinas Antraciclicos vs CMF • ↓ Riesgo recurrencia 11% • ↓ Riesgo muerte 16% • Beneficio absoluto en mortalidad • 5a: 3% • 10a: 4% Lancet 2005; 365: 1687–1717

  20. Antraciclinas • 6 FAC vs 6 CMF • ↓Riesgo recurrencia 17% • ↓Riesgo muerte 25% • 6-9 FEC vs 6-9 CMF • ↓Riesgo recurrencia 19 % • ↓Riesgo muerte 26 % • CMF (7m) vs no Ady • ↓R muerte 36% (< 50a) • ↓R muerte 7% (> 50a) • FAC/FEC vs no Ady • ↓R muerte 21% (< 50a) • ↓R muerte 31% (> 50a) Lancet 2005; 365: 1687–1717

  21. Antraciclinas • FAC/FEC vs CMF (7m) • ↓R muerte 26% (< 50a) • ↓R muerte 28% (> 50a) Defectos: • No definen el esquema ideal. • Subgrupos no evaluados. • Triple negativo • Her2/neu • Presentaciones clínicas poco frecuentes. • No drogas nuevas. Lancet 2005; 365: 1687–1717

  22. Antraciclinas/Her2 • Estudios exploratorios demuestran mayor beneficio en Her2 • Genes: • Her2/neu cromosoma 17 • Topoisomerasa IIa adyacente a Her2 • Co-Amplificación

  23. HER2 Status and Efficacy of Adjuvant Anthracyclines • Metanálisis: • 8 estudios • 6564 pac • RR recurrencia 0.71 • p < .001 • RR muerte 0.73 • p < .001 • HER2 –negativo no mejoria • HR= 1.00 rec, p= 0.75) • HR = 1.03 SVG, p=0.60 J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20

  24. Resultados SVLE SVG J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20

  25. Conclusiones • CMF x 12 > Placebo • CMF x 12= CMF x 6 • AC x 4= CMF x 6 • CAF x 6 > CMF x 6 • CAF/FAC-CEF/FEC >CMF x 6 • Beneficio pb limitado a Her2neu Emilio Murillo Ramírez

  26. taxanos

  27. Antecedentes • Taxanos: • Docetaxel • Paclitaxel • Se comparan en enfermedad metastasica con actividad similar a las antraciclinas • 1994 FDA aprobación • Estudios en adyuvancia The Oncologist 2005;10:780–791 Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312

  28. Enfermedad metastásica • 326 pac • Docetaxel 100mg/m2 • Doxorubicina 75mg/m2 • Respuestas: 47.8% vs 33.3% (p=0.008) • Mets Viscerales: 46% v 29% • Qt previa: 47% v 25% • TMP 26% vs 21s • Paclitaxel vs CMFP • Resultados similares J Clin Oncol 1999;17(8):2341 J Clin Oncol 1999;17:2355

  29. Estudios aleatorizados

  30. Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancer • Metanálisis • Utilidad uso taxanos adyuvantes • Antraciclina – Taxano vs Antraciclina • Antraciclina vs Taxano • Cual? Duración? • Secuencial vs concomitante • Estatus ganglionar • 20 estudios (seg 60.4m) con 18,304 pac. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421

  31. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421

  32. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421

  33. Subgrupos Docetaxel Paclitaxel Concomitante vs Secuencial Ganglios positivos y negativos Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421

  34. Secuencial vs Concomitante

  35. Adjuvant Chemotherapy With Sequential or Concurrent A and D: BIG 02–98 A 75mg x4c – CMF x3c 24s 15% FEC Pacientes: 2887 pac 18-70a GG (+) RH (+) 76% Exc N3,M1 AC 60/600mg x4c – CMF x3c 24s 12% FEC ALEATORIZACION A 75mg x3c – D 100mg x3c – CMF x3c 30s 22% FEC AT 50/75mg x4c – CMF x3c 24s 29% FEC Objetivo: Como administrar Docetaxel secuencial vs concomitante J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133

  36. Resultados P=0.002 J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133

  37. Resultados J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133

  38. Semanal vs Trisemanal Docetaxel vs Paclitaxel

  39. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer TXL 175mg/m2sc x 4c AC x4c 60/600mg Pacientes: 4950 T1-T3/N1-2 T2-T3/N0 N(-) 12% N1-3 56% N>4 32% Her2 19% RH(+) 72% TXL 80mg/m2sc x 12s Tx hormonal Rt al finalizar Qt ALEATORIZACION TXT 100mg/m2sc x 4c TXT 35mg/m2sc x 12s Objetivo: Comparar la eficacia de taxanos y los diferentes esquemas SVLE N Engl J Med 2008;358:1663-71

  40. Resultados P 0.02 P 0.006 N Engl J Med 2008;358:1663-71

  41. Resultados P 0.01 N Engl J Med 2008;358:1663-71

  42. Resultados N Engl J Med 2008;358:1663-71

  43. Conclusiones Taxanos • Beneficio SVG y SVLP • Tratamiento estándar. • SVLE BA 5% • SVG BA 3% • Beneficio en todos los subgrupos. (gg, RH, Her2) • La evidencia actual: • Administración secuencial (A→T) • Docetaxel c/3 semanas y Paclitaxel semanal Emilio Murillo Ramírez

  44. Trastuzumab Her2 neu

  45. Her2/neu • 20-30% amplificación Her2/neu (FISH-CISH) • Receptor de 185 kd (24,000 R y 2 genes) • 17q21 • Peor pronostico y respuesta al tratamiento • ≈50% metástasis • Trastuzumab produce ICCV 1.4% (monoterapia) Hematol Oncol Clin N Am 21 (2007) 239–256

  46. Correlación con la severidad • 189 Ca mama • Amplificación • 40% Her2 • 2-20 copias 30% • 2% EGFR Science. 1987 Jan 9;235(4785):177

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