TÜTÜN BAĞIMLILIĞININ NÖROBİYOLOJİSİ

1. TÜTÜN BAĞIMLILIĞININ NÖROBİYOLOJİSİ UZ.DR. UMUT KARASU

2. BAĞIMLILIK Santral Sinir Sistemi’ni (SSS) etkileyen ilaç niteliğine sahip bir maddenin keyif verici etkilerini duyumsamak veya yokluğundan kaynaklanabilecek huzursuzluktan sakınmak için, maddeyi devamlı ya da periyodik olarak alma arzusu ile kendisini gösteren psişik ve somatik bir sendromdur.

3. DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ Bağımlılık, maddeyi kullanma davranışının daha önceleri daha çok önem verilen diğer davranışlara göre öncelik kazandığı, fizyolojik, davranışsal, bilişsel olaylar veya durumlar kümesidir. Bağımlılığın en tanımlayıcı niteliği, genellikle kuvvetli bazen çok kuvvetli olan madde kullanma isteğidir. * WHO.The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. WHO,Geneva 1992.

4. DSM-IV Kriterlerine Göre Madde Bağımlılığı • Oniki aylık bir dönemde herhangi bir zaman ortaya çıkan, aşağıdakilerden üçü ile kendini gösteren, klinik olarak belirgin bir bozulmaya ya da sıkıntıya yol açan uygunsuz bir madde kullanım örüntüsü:

5. 1) Tolerans Gelişmiş Olması 2) Çekilme (withdrawal) 3) Maddenin niyet edilenden daha uzun süre ve daha yüksek miktarlarda kullanılması 4) Madde kullanımını bırakmaya veya azaltmaya yönelik sürekli bir isteğin veya en az bir başarısız denemenin varlığı

6. 5) Maddeyi temin etmek, kullanmak veya etkisinden kurtulmak için fazla zaman harcanması 6) Madde kullanımı nedeniyle önemli sosyal, mesleksel veya boş zamanları değerlendirme etkinliklerinin bırakılması veya azaltılması 7) Maddenin neden olduğu veya hızlandırdığı, sürekli ya da yineleyici sosyal, psikolojik ya da fizik bir sorunun varlığının bilinmesine karşın madde kullanımının sürdürülmesi

7. İNSANLAR NEDEN İÇER?• Haz, rahatlama: Pozitif pekiştireçler • Huzursuzluğunu gidermek, yoksunluğu gidermek, ilaç niyetine: negatif pekiştireçler• Yoğun İstek:Kompulsif içme, “craving”

8. ADAPTİF DAVRANIŞLAR - Yiyecek arama, eş arama, fiziksel veya ruhsal sıkıntıdan kaçınma - Bir uyarana davranış oluşturabilecek kadar anlam‐ önem atfetme - Bu aktivasyonun spesifik davranışsal yanıt olarak yönlendirilmesi * Uluğ B. Madde Kullanım Bozuklukları kursu 2010 İzmir

9. DAVRANIŞIN AKTİVASYONU • Amygdala: Korku ile güdülenmiş davranışlar • N. Accumbens: Ödül ile güdülenmiş davranışlar • Prefrontal korteks: – Uyaranın pozitif veya negatif oluşunun ayırt edilmesi “yapmaya değer mi?”

10. BAĞIMLILIK DÖNGÜSÜ • Preoccupation: Bir düşünce, bir istek/ihtiyaç ile aşırı meşguliyet • Anticipation: Olumlu beklenti • Binge intoxication: Çok miktarda madde alımı ve madde etkisi altında olma Withdrawal: Kesilme, yoksunluk Positive reinforcement: Olumlu etkiler beklentisi ile madde kullanımı • Negative reinforcement: Sıkıntıyı/huzursuzluğu gidermek için madde kullanımı

11. KOMPULSİF KULLANIM • Kullanım konusunda kontrol maddeye geçer. • Kuvvetli istek ve otomatik olarak sürüp giden kullanma davranışı ortaya çıkar. • Kişi azaltmak ve bırakmak istemesine rağmen kullanıma devam eder. • Yoksunluk belirtileri, kompulsif kullanımın kuvvetlenmesine katkı sağlar.

12. MADDE KULLANIMI NASIL KOMPULSİF BİR DAVRANIŞA DÖNÜŞÜR? • Maddenin yarattığı zevk duygusu • Güçlü bir uyaranla başedebilmek • Yoksunluk belirtilerinden kaçınabilmek • Dürtüsel duyarlılaşma (VTA daki reseptör duyarlılaşması) • Frontal korteks disfonksiyonu • * Robinson TE.,Berridge KC.Addiction. Ann Rev Psycohol 2003.

13. BAĞIMLILIK İLE İLGİLİ PSİKOLOJİK SÜREÇLER • Edimsel (operant, enstrumental) koşullanma süreci • Klasik koşullanma süreci

14. KLASİK KOŞULLANMA Organizma için başlangıçta nötr olan ve herhangi bir tepkiye yol açmayan bir uyarıcı, organizmanın herhangi bir tepkisine neden olan bir uyarıcıyla birlikte verilirsenötr olan uyarıcıya organizma tepki verir.

15. Sigara kullanımı (nikotin alımı) doğal uyaran, nikotinin vucutta neden olduğu tepkiler ise doğal tepkilerdir. • Doğal uyarana belirli bir süre eşlik eden uyaranların doğal uyarandan bağımsız tek başına verilmeleri, doğal uyarana benzeyen tepkinin bir benzerinin ortaya çıkmasına yol açmaktadır.

16. EDİMSEL KOŞULLANMA Hoşa giden veya sıkıntıdan kurtaran davranışın yapılma sıklığı artarken; sıkıntıya sokan veya ödülden mahrum eden davranışın yapılma sıklığı azalır.

17. Davranışın yapılma sıklığını arttıran etkiler veya bu etkileri sağlayan maddeler pekiştirici (reinforcer) olarak tanımlanmaktadır. Pekiştirici özelliği olan maddelerin kullanılmasını takiben bu maddeleri kullanma davranışı önce sıklaşmakta, sonra klasik koşullanma sürecinin de desteğiyle öğrenilmiş davranış olmaktadır.

18. Böylece edimsel ve klasik şartlanma süreçleri sigara içme dürtüsünü sürekli tazelerken sigara içimi bilinç dışı otomatik bir davranış olarak sürer gider. • Koşullanma süreci bağımlılık yapıcı maddelerin hepsi için geçerli olup kompulsif kullanımının ana etmenlerinden biridir.

19. Koşullanma süreçleri: Amigdal ve anterior cingulate aktivasyon artışı??? Bupropion ??? Brody AL, Mandelkern MA , Lee G , Smith E, Sadeghi M, et al. Attenuation of cue-induced cigarette craving and anterior cingulatecortex activation in bupropion-treated smokers: a preliminary study. Psychiatry Research: Neuroimaging, 2004; 130: 269–281

20. Bağımlılığın nörobiyolojisi

21. Nikotinin davranışlar üzerine olan etkileri; nikotinik asetilkolin reseptörlerini uyarmasının sonucudur. • Nikotinik asetil kolin reseptörü beş alt ögeye sahiptir. Merkez sinir sistemindeki Nikotinik asetil kolin reseptörlerinde çoğunlukla beş ögenin ikisi alfa (), üçü beta() tipindedir.

22. Beyinde 42 ve 7 alt ipleri çoktur. • Nikotin’in presinaptik Dopamin terminallerindeki nAChRs’i etkileyerek, neostriatum’dan Dopamin salınımını arttırma etkisi doza bağımlıdır.

23. Düşük doz (1 mikrom) Nikotin, • Dopaminerjik terminaldeki alfa4beta2nAChR’lerin aktivasyonu • Striatopallidal D2 reseptörlerinin uyarımı. • Yüksek doz (100 mikrom) Nikotin • Dopaminerjik terminaldeki alfa4beta2nAChR’lerin aktivasyonu • Glutaminerjik terminaldeki alfa7 nAChR’lerin uyarımı • Dopaminerjik terminalden NMDA/AMPA aktivasyonu ile Glutamat salınımı • D1 reseptörleri üzerinden striatonigral direkt yol sinyalleri artırılmaktadır. • Nikotin dozunun D1 ve D2 Dopamin reseptörleri üzerindeki etki farklılığı, sigara bağımlılığının dozla ilintisinin nedeni olabilir. • Hamada M, Higashi H, Nairn AC, Greengard P, Nishi A. Differential regulation of dopamine D1 and D2 signaling by nicotine in neostriatal neurons. J Neurochem. 2004

24. POZİTİF PEKİŞTİRİCİ ETKİ Nucleus accumbensteki dopamin artışı Nucleus accumbenste endojen opioid peptid düzeyinde artış GABA: VTA’daki mü opioid reseptörleri aracılığıyla

25. İSTEK • Maddenin kendi alımını tetiklemesi: • PFC’den NA e uzanan dopaminin etkilediği glutamaterjik projeksiyon • Koşullu uyarana bağlı istek: • Amigdala’da dopamin modülasyonu ve buradan NA’e glutamaterjik projeksiyon • Strese bağlı istek: • Extended Amygdala (Nucleus accumbens+stria terminalisin yatak çekirdeğini+amigdalin merkezi çekirdeği) / artmış CRF ve NE etkinliği

26. NİKOTİN YOKSUNLUĞU • Nikotin kesilmesini takip eden 24 saat içerisinde şu belirtilerden en az dördünün ortaya çıkması durumu: 1-Disforik veya depressif duygudurumu, 2-Uykusuzluk, 3-Çabuk sinirlenme, huzursuzluk, 4-Anksiete, 5-Konsantrasyon zorluğu, 6-Sakin duramama (restlessness), 7-Kalp atım hızında düşme, 8-İştahta artış veya kilo alma.

27. Uzamış çekilme (protracted withdrawal): Akut çekilme dönemi sonrasında çekilme belirtilerinin daha hafif düzeyde sürmesi ve kendini koşullu tepki olarak zaman zaman daha belirgin olarak hissettirmesi. • Sigarayı bırakanlarda, içme döneminde oluşan nöroadaptasyona bağlı olarak pozitif pekiştirici etkiye karşı ileri düzeyde bir hassasiyetin oluştuğu ve içilen bir sigaranın güçlü pozitif pekiştirici etki nedeniyle bağımlılığının nüks etmesine (relapsa) yol açabileceği öne sürülmektedir.

28. KESİLME • Nörobiyolojik Mekanizmalar • Ödül sistemlerinin bozulması • NA’de dopaminerjik ve serotoninerjik transmisyonda azalma (in vivo mikrodiyaliz) • Ödülle ilgili nörotransmitter aktivitelerinde (DA) azalma/eksiklik → “uzamış yoksunluk” ve “relapsa yatkınlık” • Nikotinik reseptör işlevlerinde bölgesel değişiklikler

29. KESİLME • Ödül karşıtı sistemlerin aktive olması • Stres modülasyonunda rol alan beyin stres sistemleri • HPA ve CRF düzensizlikleri; ACTH, kortikosteron ve amigdala CRF si artar • BNST’de NE salınımı artar • Amigdalanın santral ve medial nukleuslarında nöropeptid Y düzeyleri azalır

30. YOKSUNLUKTA • NA dopamin Disfori • GABA Anksiyete, panik hali • CRF Stres • Norepinefrin Stres

31. DİĞER MEKANİZMALAR • Lenfositlerde Dopamin D3 mRNA ekpresyonu %30 azalmış bulunmuştur. Bunun sigara içiminin sürdürülmesi için oluşan dürtüde önemli olduğu bildirilmektedir. • Czermak C, Lehofer M, Wagner EM, Prietl B, Gorkiewicz G, Lemonis L, Rohrhofer A, Legl T, Schauenstein K, Reduced dopamine D3 receptor expression in blood lymphocytes of smokers is negatively correlated with daily number of smoked cigarettes: a peripheral correlate of dopaminergic alterations in smokers. Nicotine Tob Res. 2004

32. Büyüme hormonu yanıtının sigara içenlerde içmeyenlerden belirgin olarak daha az olduğu ve bağımlılığın derecesi ile bağlantılı olduğu anlaşılmıştır. • Smolka MN, Budde H, Karow AC, Schmidt LG. Neuroendocrinological and neuropsychological correlates of dopaminergic function in nicotine dependence. Psychopharmacology (Berl). 2004 Apr 28;

33. Allopregnanolone ve pregnanolone nörosteroiddirler ve Pregnan X reseptör(PXR)’ü uyarırlar. Nikotin’in beyinde PXR için etkin bir aktivatör olduğu, bu aktivasyon ile Nikotin’in psikoaktif olmayan metaboliti olan Cotinine’e dönüştüğü anlaşılmıştır. • Bu, Nikotin’e tolerans gelişmesini sağlayan moleküler mekanizmalardan biridir. • Lamba V, Yasuda K, Lamba JK, Assem M, Davila J, Strom including brain, and identification of neurosteroids and nicotine as PXR activators. Toxicol Appl Pharmacol. 2004 Sep

34. BAĞIMLILIK: HAZ MI ARZU MU? • INCENTIVE SENSITIZATION: • Bağımlılık yapan maddeler nöronal sistemlerde uzun süreli etkili değişimlere yol açar. • Beyinde etkilenen kısımlar dürtü, motivasyon ve ödül sistemi ile ilgili bölümlerdir. • Bu sistemler bağımlılık yapan maddeye ve madde ile ilgili herhangi bir uyarana aşırı duyarlı hale gelirler. • Duyarlılığı artmış bu nöronal sistemler maddenin istenmesi, arzulanması ile ilgilidir. Maddenin yarattığı hedonik duygular, hoşlanma ile ilgili değildir.

35. VTA dürtüleri taşır. • VTA’nın uyarılması acil arzu uyandırır. • VTA’da meydana gelen duyarlılık artışı bağımlılığı ortaya çıkarır. • Erken yaşta sigara içmeye başlayan çocuklarda illegal madde kullanımı: VTA’da duyarlılık artışı???(*) • * Lai S,Lai H J. The association between cigarette smoking and drug abuse in the United States. Addict Dis 2000; 19: 11-24.

36. Bağımlı kişinin beyni bağımlı olmayandan farklıdır. Tütün bağımlılığında tedavi beyindeki yapısal değişimleri geriye döndürmeyi ya da telafi etmeyi amaçlamalıdır.