MADIT II FOLLOW-UP A 8 ANNI

1. MADIT II FOLLOW-UP A 8 ANNI

2. MADIT II a 8 anni: dati da ricordare Benefici degli ICD a 8 anni • La mortalità per tutte le cause era del 49% per i pazienti con ICD rispetto al 62% dei pazienti senza ICD (p<0,001) • 34% di riduzione relativa del rischio di morte per i pazienti con ICD a 8 anni (rispetto al 31% di riduzione durante la sperimentazione originale MADIT II [follow up medio: 2 anni]) • Viene salvata 1 vita ogni 8 pazienti NNT (Number Needed to Treat) con un ICD a 8 anni, che si riduce a un NNT di 6 con stimolazione ventricolare destra ridotta • (rispetto a un NNT di 17 al termine della sperimentazione MADIT II originale) • Gli anni di vita salvati (LYS, Life Years Saved) nel corso degli 8 anni è di 0,52 anni, che aumenta a 0,7 con stimolazione ventricolare destra ridotta • (rispetto a un LYS di 0,17 anni durante la sperimentazione MADIT II originale, con un miglioramento del rapporto costo-efficacia a 8 anni) • I benefici salvavita sono omogenei in tutti i sottogruppi analizzati • (Età, sesso, ampiezza QRS, FE, classe NYHA)

3. MADIT II a 8 anni: dati da ricordare Aumento dei benefici a lungo termine tra i pazienti che: • Hanno ricevuto dispositivi programmati per limitare la percentuale di stimolazione ventricolare destra (da cui >30% di riduzione del rischio di morte nel corso della seconda fase [5-8 anni] del periodo esteso di follow up) • Non hanno sviluppato episodi di insufficienza cardiaca durante lo studio (da cui un'ulteriore riduzione del 45% del rischio di morte dopo il termine della sperimentazione originale)

4. LONG-TERM BENEFIT OF PRIMARY PREVENTION WITH AN IMPLANTABLE CARDIOVERTER DEFIBRILLATOR An Eight Year Follow-Up Study of the Multicenter Automatic Defibrillator Trial II Ilan Goldenberg M.D., John Gillespie M.D., Arthur J. Moss M.D., W. Jackson Hall Ph.D., Helmut Klein M.D., Scott McNitt M.S., Mary W. Brown M.A., Iwona Cygankiewicz M.D., Wojciech Zareba M.D., e il comitato esecutivo dello studio MADIT II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-II)* Dall'unità cardiologica del Department of Medicine (IG, AJM, HK, SM, MB, IC, WZ), del Department of Biostatistics and Computational Biology (WJH), University of Rochester Medical Center, Rochester, N.Y, e della University of Buffalo, Buffalo, NY (JG). Sponsorizzato da Boston Scientific Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

5. Introduzione: Attuali linee guida per la prevenzione primaria con ICD Indicazione Classe I • FE ≤ 35% n=196 CAD, FE ≤ 0,35, NSVT, EP+ MADIT 0,46 1996 n=900 CABG, FE ≤ 0,35, SAECG+ CABG-Patch 1,07 Linee guida ESC 2008 1997 • Sulla base dei dati dei trials clinici a breve termine n=1232 CAD & FE ≤ 0,30 MADIT II 0,69 2002 n=903 ICM & NICM, NYHA III/IV, FE ≤ 0,35, QRS ≥ 0,12 COMPANION 0,64 2004 n=458 NICM, FE ≤ 0,35, PVC o NSVT DEFINITE 0,65 2004 n=1676 ICM & NICM, NYHA II/III, FE ≤ 0,35 SCD-HeFT 0,77 2004 n=674 MI acuto, FE ≤ 0,35, HRV DINAMIT 1,08 2004 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 Meglio Rx tradizionale Meglio ICD Fino ad ora, NON SONO DISPONIBILI DATI A LUNGO TERMINE sull'efficacia dell'ICD per un periodo di tempo CHE COPRA almeno LA DURATA DEL DISPOSITIVO + MADIT: Moss AJ, et al:. N Engl. J Med 1996, 335:1933-1940 , CABG-Patch: Bigger et al. N Engl J Med 1997;337:1569-75, MADIT-II: Moss et al. New Engl J Med. 2002; 346 (12): 877, COMPANION: Bristow MR et al. N Engl J Med. 2004;350:2140-2150, DEFINITE: Levine et al, N Engl J Med 2004;350:2151-58, SCD-HeFT: Bardy et al. New Engl J Med. 352 (3): 225 ,. DINAMIT: Hohnloser S et al., N Engl J Med 2004;351:2481-88.

6. MADIT II 1232 pazienti post-MI: • FE ≤ 30% • NYHA I – II – III FU medio: • 20 mesi Risultato: • HR = 0,69 (p=0,016) • 0,17 anni di vita salvati 1,0 0,9 Defibrillatore 0,8 Probabilità di sopravvivenza 0,7 Terapia tradizionale 0,6 HR=0,69 P=0,016 0,0 0 1 2 3 4 Anni N. di pazienti Defibrillatore Terapia tradizionale 0.17 Gli ICD assicurano un notevole BENEFICIO DI SOPRAVVIVENZA in pazienti con infarto miocardico pregresso ed FE ≤ 30% - Tale beneficio si sostiene nel corso di un FU esteso a 8 anni? + Moss AJ et al., N Engl J Med. 2002; 346: 877-883

7. Scopo dello studio VALUTARE IL BENEFICIO DELLA TERAPIA CON ICD IN PREVENZIONE PRIMARIA NEL CORSO DI UN FOLLOW-UP ESTESO A 8 ANNI NELLA POPOLAZIONE MADIT II Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

8. Acquisizione dei dati Dati “interni” al trial • MADIT II: 07/1997 – 11/2001 Dati sulla mortalità post-trial fino al 03/2009 basati su: • Centri USA (n=1123): Registro nazionale dei decessi • Centri non USA (n=109): Registro dei decessi / ospedale Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

9. Struttura dello studio: Analisi sull'efficacia Crossover tra i bracci di trattamento per tutti i partecipanti allo studio • Durante il trial: • Da “senza ICD” a “con ICD”: 27 pazienti • Da “con ICD” a “senza ICD”: 13 pazienti (espianto dell’ICD) • Post-trial: • Da “senza ICD” a “con ICD”: 140 pazienti Dati di crossover registrati per TUTTI i partecipanti allo studio nel corso del trial e in seguito alla chiusura dello stesso + Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

10. MADIT II: Tipi di stimolazione del dispositivo Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

11. Misurazioni dei risultati Endpoint primario • Mortalità per tutte le cause nel corso degli 8 anni successivi all'arruolamento Analisi secondarie • Beneficio dell'ICD nella fase iniziale (0-4 anni) rispetto a quella finale (5-8 anni) • Beneficio del tipo di dispositivo (ICD monocamerale rispetto all'ICD bicamerale) • Effetto dell'insufficienza cardiaca sul beneficio a lungo termine apportato dall'ICD Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

12. Analisi statistica Modello della regressione di Cox per i rischi proporzionali: • Modelli tempo-dipendenti: modelli di Cox multivariati aventi come variabili tempo-dipendenti il gruppo di trattamento e il tipo di stimolazione del dispositivo • Analisi “Intention-to-treat”: modelli di Cox multivariati con gruppo di trattamento definito dall’allocazione originaria di randomizzazione Analisi sulla sopravvivenza • Kaplan-Meier • Tempo di follow-up censurato in corrispondenza del cambio del braccio di trattamento (crossover) Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

13. Mortalità a lungo termine per gruppo di trattamento: Kaplan-Meier (analisi sull'efficacia) FU a 8 anni • Probabilità cumulativadi mortalità per tutte le cause a 8 anni: • Pazienti senza ICD: 62% • Pazienti con ICD: 49% 0,7 p < 0,001 0,62 0,6 ARR=13% RRR=34% 0,5 Senza ICD 0,49 0,4 Probabilità cumulativa di mortalità ICD 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anni Il gruppo con ICD evidenzia una probabilità cumulativa di MORTALITÀ PER TUTTE LE CAUSE notevolmente inferiore a un follow-up di 8 anni rispetto al gruppo senza ICD + + + Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

14. La differenza in termini di sopravvivenza all'interno di questo lasso di tempo corrisponde a: *NNT=1/ARR La differenza in termini di sopravvivenza nel corso del FU a 8 anni corrisponde allo 0,52 in termini di LYS e a un miglioramento del NNT da 17 a 8 pazienti trattati per salvare una vita + + + Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

15. Analisi multivariata:*rischio di mortalità a lungo termine nei pazienti con ICD rispetto a quelli senza Beneficio prolungato nel corso del follow-up a 8 anni con il 39% di riduzione relativa del rischio di morte per i pazienti con ICD a 4 anni e il 34% a 8 anni + + * Corretto in base a età, sesso, classe NYHA, BUN, FE, durata QRS, gruppo di terapia valutato in qualità di co-variabile dipendente dal tempo Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

16. Beneficio a lungo termine dell'ICD nei sottogruppi di rischio I benefici sono risultati omogenei nei diversi sottogruppi analizzati + Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

17. Analisi post-trial:*beneficio per stato dell'insufficienza cardiaca Aumentato beneficio tra i pazienti che non hanno sviluppato insufficienza cardiaca nel corso dello studio + * Tra i pazienti sopravvissuti al termine della sperimentazione; corretto in base a età, sesso, BUN, FE, durata QRS Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

18. Mortalità a lungo termine per tipo di stimolazione del dispositivo 0,7 p < 0,001 • ICD monocamerale • Riduzione significativa nei tassi di mortalità a 8 anni con un ICD • Dispositivo bicamerale • Aumento tardivo del tasso di mortalità 0,6 0,5 ICD bicamerale Senza ICD 0,4 Probabilità cumulativa di mortalità 0,3 ICD monocamerale 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anni I pazienti con dispositivo bicamerale ed elevata percentuale di stimolazione ventricolare destra sono soggetti a un rischio di morte superiore, mentre i pazienti con dispositivo monocamerale e ridotta percentuale di stimolazione hanno beneficiato di vantaggi superiori + + + Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

19. Analisi post-trial:*beneficio per tipo di stimolazione del dispositivo * Tra i pazienti al termine della sperimentazione; corretto in base a età, sesso, BUN, FE, durata QRS, stato dell'insufficienza cardiaca al termine della sperimentazione Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

20. Conclusioni + Vantaggio dell'ICD a breve e a lungo termine - FU a 8 anni + Beneficio tardivo (riduzione della mortalità) • Influenzato dallo sviluppo dell'insufficienza cardiaca successivo all'arruolamento • Migliorato con una ridotta stimolazione ventricolare destra Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271.

21. Analisi del rapporto costo-efficacia a lungo termine dell'ICD nei pazienti MADIT II Popolazione MADIT II (FU a 3,5 anni con un FU medio di 2 anni) Popolazione MADIT II Proiezione di modello a lungo termine* Popolazione MADIT II FU 8 anni HR: 0,66 HR:0,68 HR:0,69 ICER = Non ancora calcolato, ma si prevede migliore rispetto all'analisi del modello ICER = $ 60 000 - 80 000 ICER = $ 235 000 *Zwanziger J, Hall WJ, Dick AW, Zhao H, Mushlin AI, Hahn RM, Wang H, Andrews ML, Mooney C, Wang H, Moss AJ.The cost effectiveness of implantable cardioverter-defibrillators: results from the Multicenter automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT)-II. J Am Coll Cardiol. 2006;47:2310-2318. + Goldenberg I et al., Long-Term Benefit of Primary Prevention with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Circulation 2010; 122:1265-1271. Rapporto incrementale stimato costo-efficacia (ICER)

22. “I risultati del follow-up a 8 anni del MADIT II danno speranza per la sopravvivenza a lungo termine ai pazienti che soffrono di patologie cardiache potenzialmente mortali che spesso portano a morte cardiaca improvvisa, una fra le cause principali della mortalità in questo Paese e all'estero. Il presente studio dimostra che gli ICD garantiscono una notevole efficacia come dispositivi salvavita, in quanto offrono un beneficio di sopravvivenza incrementale durante un periodo di follow-up esteso ad almeno 8 anni.” Ilan Goldenberg, MD University of Medicine - Rochester, Ricercatore principale del FU a 8 anni di MADIT II