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出血性疾病 Hemorrhagic Disorders

出血性疾病 Hemorrhagic Disorders. Yan Hua Department of Hematology Ruijin Hospital. Definition. 由于止血机制（包括血管，血小板，凝血因子）异常引起的自发性出血或创伤后出血不止，称为出血性疾病。

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出血性疾病 Hemorrhagic Disorders

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  1. 出血性疾病 Hemorrhagic Disorders Yan Hua Department of Hematology Ruijin Hospital

  2. Definition 由于止血机制（包括血管，血小板，凝血因子）异常引起的自发性出血或创伤后出血不止，称为出血性疾病。 (Disorders of hemostasis defects in vascular problems , platelet number or function problems, and/or abnormality in coagulation/anticoagulation systems, by which results in spontaneous bleeding or severely bleeding after trauma)

  3. Normal hemostasis

  4. 出血性疾病的分类 Classification 一、血管因素所致出血性疾病 (vascular disorder involved) 二、血小板因素所致出血性疾病 (platelet disorder involved) 三、凝血因子-抗凝系统异常所致出血性疾病 (abnormality of coagulation system & anticoagulation system involved)

  5. 一、血管因素所致出血性疾病 （一）先天性或遗传性血管壁或结缔组织结构异常引起的出血性疾病(Hereditary)，如遗传性毛细血管扩张症，血管壁仅由一层内皮细胞组成。 （二）获得性血管壁结构受损又称血管性紫瘢，可由以下因素引起(Acquired ) 1．免疫因素(immune system involved)  如过敏性紫癜。 2．感染因素(infection involved)  细菌、病毒感染。 3．化学因素(chemical involved)  药物性血管性紫癜（磺胺，青、链霉素等）。 4．代谢因素(metabolism involved)  坏血病、类固醇紫癜、老年紫癜、糖尿病紫癜。 5．机械因素 (machine involved)反应性紫癜。 6．原因不明(others)  单纯紫癜、特发性色素性紫癜。

  6. 二、血小板因素所致出血性疾病 （一）血小板数量减少 (thrombocytopenia ) 1．先天性：范可尼综合征；遗传性血小板减少症；IIb型血管性血友病（vWD）; 2．获得性：再生障碍性贫血(AA)；原发性血小板减少性紫癜(ITP)；骨髓浸润； 　　（二）血小板数量增多(thrombocytosis) 骨髓增生性疾病(MPD)如原发性血小板增多症；真性红细胞增多症多伴有血小板功能异常；慢性粒细胞性白血病； （三）血小板功能异常(thrombocytopathy) 1．遗传性或先天性血小板功能缺陷: 巨大血小板综合征（Bernard-Soulier syndrome）：缺乏血小板膜糖蛋白Ⅰ，引起血小板粘附功能障碍； 血小板无力症(thrombocytasthenia)：缺乏血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa，引起血小板聚集功能障碍。 2．获得性血小板功能缺陷:往往见于尿毒症(uremia)、骨髓增生综合征(MDS)、异常球蛋白血症，DIC, 肝病(hepatopathy)及药物影响等。

  7. 三、凝血因子-抗凝系统异常所致出血性疾病 1. 遗传性凝血因子异常(hereditary)： 血友病，其他凝血因子（X11、X、V11、V、Ⅱ、X111）缺乏，低（无）纤维蛋白原血症，凝血因子结构异常； 2. 获得性凝血因子减少(acquired)： 见于肝病(II, VII,IX,X)、维生素K缺乏、急性白血病、淋巴病、结缔组织病等； 3. 纤维蛋白溶解过度所致出血性疾病； 4. 循环抗凝物质所致出血性疾病:幻灯片 4 　　 大多为获得性，如抗凝血因子V111、1X；肝素样抗凝物质，见于肝病、SLE等；狼疮抗凝物质，见于SLE；

  8. 出血性疾病的诊断(Diagnosis ) 1）出血病史和诱因(patients history)： 有药物接触史，多提示血小板性； 碰撞后出血不止，多为凝血因子障碍。 2）家族史(family history)： 幼儿发病或家族史：遗传性出血疾病。 3）出血方式(bleeding presentation)：血管/血小板性因素所致出血性疾病 与凝血因子缺乏性出血性疾病的临床鉴别 ( The clinical differentiation) 以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。 如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子-抗凝系统缺乏。

  9. 血管/血小板性因素所致出血性疾病与凝血因子缺乏性出血性疾病的临床鉴别( The clinical distinction between disorders of vessels & platelets and disorders of blood coagulation)

  10. 检查项目 血管因素 血小板因素 凝血活酶形成障碍 凝血酶形成障碍 纤维蛋白形成障碍 凝血酶原时间(PT) 正常 正常 正常 延长 延长或不凝 出血性疾病的筛选试验 (Screening tests to classify the hemarrhagic disorders) 凝血机制障碍 毛细血管脆性试验 (capillary frangibility test) 阳性 阳性 阴性 阴性 阴性 出血时间(Bleeding Test) 延长 延长 正常 正常 正常或延长 血小板计数 (PLT count) 正常 / 正常 正常 正常 血块退缩 (clot recession) 正常 不良 正常 正常 不良 凝血时间（试管法,CT） 正常 正常 延长 延长 延长或不凝 白陶土部分凝血活酶时间 (KPTT) 正常 正常 延长 正常 延长或不凝

  11. 可能凝血机制障碍 部分凝血活酶时间(KPTT) 凝血酶原时间(PT) 凝血酶时间(TT) 因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ 延长 正常 正常 纠正试验、凝血活酶生成试验 因子Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ或凝血酶原缺乏 延长或正常 延长 正常 凝血酶原时间纠正试验、Stypven蛇毒时间、有关因子活动度测定 肯定诊断的 检查方法 纤维蛋白原缺乏或异常、播散性血管内凝血 延长 延长 延长 纤维蛋白原的定量及分子结构检查有关播散性血管内凝血的多项检查 因子ⅩⅢ缺乏 正常 正常 正常 纤维蛋白凝块加入30％尿素溶液后，如1~21小时凝块溶解，证实因子ⅩⅢ减少或缺乏 凝血机制障碍性疾病的实验室鉴别方法 Variable laboratory experiments to distinguish the possible disorders involved

  12. 特殊检查： 1. 血小板功能试验(platelet function tests) 血小板粘附试验，血小板聚集试验(platelet aggregation test)，血小板释放反应（BTG，PF－4）及血小板第3因子测定，单抗检查血小板表面GMP－140蛋白。 2. 凝血酶原消耗及简易凝血活酶生成试验(APTT ) 二者均反应内源性凝血系统各因子（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ）有无异常的试验。 3. 有关纤溶亢进的试验(fibrinolysis disorders) 可选用优球蛋白溶解时间（ELT）、血浆鱼精蛋白副凝固（3P）试验（FDP与鱼精蛋白结合使得纤维蛋白单体游离，测定有无继发性纤溶）、FDP测定, D=D两聚体及纤维蛋白肽A和肽B测定。

  13. 出血性疾病的治疗原则 (Treatment principal) 一、病因治疗   (etiological treatments and prevention) 对获得性出血性疾病，必须针对病因，进行积极治疗。 二、输血及血液成分补充治疗   (supplement treatment) supplyment：coagulant factors、fresh plasma、blood、platelet 在病情危重或需手术时，应在短期内积极大量补充, PLT<1.5*109/L，有生命危险。 三、选择止血药物 (hemostatic drugs)  必须针对性强 vessel：VitC、Carbazochrome 、Prednisone platelet：Etamsylate 、 Prednisone coagulation：VitK、prothrombin complex anti-fibrinolysis：EACA, PAMBA, Tranexamic Acid

  14. 血管性紫癜Purpura

  15. 紫癜：血细胞从毛细血管内向外流出进入皮肤、或皮下组织引起的损害。紫癜：血细胞从毛细血管内向外流出进入皮肤、或皮下组织引起的损害。 针尖样大小的红色皮损<2mm —— 瘀点(petechia) 较多出血引起紫癜性损伤>10mm —— 瘀斑(ecchymosis)

  16. Pathogenesis: -血管透壁压增加状态； -血管损伤； -微循环和血管支持组织的机械完整性降低；

  17. 遗传性出血性毛细血管扩张症hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT Definition 常染色体显性遗传性疾病；皮肤、黏膜多部位的毛细血管扩张性损害，引起鼻出血和其他部位出血； Etiology &Pathogenesis 不确定；endoglin 基因；OWR2; Clinical features 皮肤毛细血管扩张，鼻出血(epistaxis)常见90%，其他如消化道出血; Laboratory tests 多无异常发现； Treatments: 对症治疗(symptomatic treatment)为主。

  18. 维生素C缺乏引起的紫癜 (Scurvy) Definition 缺乏维生素，胶原丝强度由于异常的三螺旋结构而减弱，使得血管周围的支持组织缺陷，导致毛细血管脆性增加和伤口愈合延迟。 Etiology 长期进食煮时过度的食物；咀嚼差的老年患者，挑食者，酗酒者。 Clinical features 皮肤毛囊周围瘀点，或牙龈出血或肌肉内出血，存在正细胞正色素性贫血。 Treatments: Vit C 200mg/d，oral treatment。

  19. 女性易发青斑综合征female easy bruising syndrome Definition: 又称单纯性紫癜；女性为主；常与月经周期有关。 Pathogenesis: 激素对血管和或周围组织的影响； Clinical features: 轻伤后或自发性出现皮肤紫癜或瘀斑； Treatment: 不需治疗自行消退；遇手术时，并不出现过度出血的危险。

  20. 血小板减少性紫癜 Thrombocytopenic Purpura

  21. 原发性血小板减少性紫癜 Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP Definition 又称特发性自体免疫性血小板减少性紫癜，免疫性综合病征(autoimmune disorders)，临床上最常见的血小板减少性疾病； 女性多见； 循环中存在抗血小板抗体(PAIgG, PAIgA, PAIgM)，使血小板破坏过多，引起紫癜； 骨髓中巨核细胞(megakaryocyte)正常或增多，幼稚化。

  22. Etiology & Pathogenesis 病毒性上呼吸道感染痊愈之后：血小板减少与对原发感染的免疫反应有关; 血小板表面亦可结合免疫球蛋白，称血小板表面相关免疫球蛋白（PAIg); 血清中有抗血小板抗体，IgG最多见; 激活补体，巨噬细胞上的FC和C3b受体起协同作用，破坏血小板. 血小板生存期缩短: 主要原因使脾脏对包裹抗体的血小板的“扣押”: 1) 脾脏产生血小板抗体; 2)巨噬细胞介导的血小板破坏;

  23. Clinical Features 主要为皮肤、粘膜出血；可发生在任何部位的皮肤与粘膜。 - 干性出血：皮肤出血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。 - 湿性出血：粘膜出血，有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。可有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。 1、急性型  (acute subtype) 多为10岁以下儿童 病前多有病毒感染史，以上呼吸道感染居多 感染与紫癜间的潜伏期多在1~3周内。 2、慢性型  (chronic subtype) 占ITP的80％，多为20-50岁，女性多见 可有持续性出血或反复发作

  24. Laboratory Experiments 1、血象  (peripheral blood ) 血小板明显减少； 2、骨髓象 (bone marrow presentation) 巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型颗粒型巨核细胞增多，产板巨核细胞减少； 3、免疫学检查   (immune-associate test) 直接检测PAIg；

  25. Diagnostic Criteria （1）多次化验检查血小板减少； （2）脾脏不增大或仅轻度增大； （3）骨髓检查巨核细胞正常增多，有成熟障碍； （4）具备以下5点中任何一点： ①强地松治疗有效； ②脾切除(splenectomy)有效； ③PAIg增高； ④PAC3增高； ⑤血小板寿命缩短； （5）排除继发性血小板减少症。

  26. 急性型与慢性型鉴别诊断 Differential diagnosis between chronic &acute subtype of ITP 急性型 慢性型 主要发病年龄 2～6岁小儿 成人20～40岁 性别差异 无 男:女:1:3 发病前感染史 1～3周前常有 不常有 起病 急 缓慢 口腔、舌粘膜血泡 严重时有 一般无 血小板计数 常＜20×109／L 30～80×109／L 嗜酸粒细胞增多 常见 少见 骨髓中巨核细胞 正常或增多幼稚型 正常或明显增多产血小板巨核细胞减少或缺如 病程 2～6周，最长6个月 数月至数年 自发缓解 80％ 少见、常反复发作

  27. Treatments 1、general treatment: 重症者住院治疗：限制活动，加强护理，避免外伤； 禁用一切影响血小板聚集的药物，以免加重出血； 止血药物对症处理也很重要。 2、hormone treatment：提升血小板 可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用，延长血小板的寿命； 改善毛细血管的渗透脆性，改善出血； 强地松： 重症或急性型：2-3mg/kg/d，至血小板达安全水平止； 慢性型：0.5-1mg/kg/d，一般需2-3周始能显效； 逐步减少剂量，维持期4-6个月。 3、spleen resection:   慢性ITP，内科积极治疗6个月无效；肾上腺皮质激素疗效差，或需用较大剂量维持者；对激素或免疫抑制应用禁忌者； 脾切除有效率可达70-90％，长期效果为5060％

  28. 4、immuno-suppressive drugs treatment： 抑制自身抗体的产生；抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能: employed in refractory cases include vincristine, vinblastine infusions, azathioprine, cyclosporine, and cyclophosphamide. 5、immunoglobulin treatment:免疫球蛋白        抑制单核巨噬细胞的Fc受体的功能;保护血小板免被血小板抗体附着。 　　 适应证：并发严重出血的急性重症ITP；慢性ITP患者手术前准备能快速升高血小板，但不能持久(Reserved for bleeding emergencies or situations such as preparing a severely thrombocytopenic patient for surgery ) 400mg/kg静脉滴注，连续5天，维持量400mg/kg, 每1-6周一次; 6、platelet infusion: 用于有危及生命的出血患者或术前准备。

  29. 血栓性血小板减少性紫癜Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP Definition 弥散性血栓性微血管病; 多见30-40岁左右女性。 典型五联症：血小板减少；贫血；微血管病性溶血性的神经系统症状和体征；肾脏损害和发热。

  30. Etiology & Pathogenesis - 病因不明；可发生在感染(infection)，药物(drugs)，癌症(cancer)，怀孕过程中(pregnancy)； - 感染诱导的血管内皮细胞损伤；PGI2，血管内膜纤溶活性，促进血小板激活和血栓形成； - 血小板聚集物质；P37聚集诱导物质，钙依赖性半胱氨酸蛋白酶( Calpain)  增加血小板聚集； • vWF加工机制障碍：大分子量vWF多聚体生成，产生高度的黏附能力. • 典型的病理损害就是终末小动脉和毛细血管内血栓形成。内膜下损害是本病的最特征性的组织病理学特点。

  31. Clinical features 典型五联症：血小板减少；贫血；微血管病性溶血性的神经系统症状和体征；肾脏损害和发热 (40%); 典型三联症：贫血；血小板减少和神经系统症状（74%）； 神经症状和出血症状为最常见的主诉；

  32. Laboratory experiments 1、血象(peripheral blood) 血涂片检查有红细胞嗜多色性，点彩样红细胞，有核红细胞和红细胞碎片；血红蛋白<100g/L; 血小板(<50х109/L); 2、 溶血(hemolysis) 血管内溶血为特征；骨髓检查增生性骨髓象，巨核细胞数目增加，异常分子vWF存在； 3、组织病理学检查 ：无特性。

  33. Diagnosis 最低标准：无明显病因的血小板减少和微血管病性溶血性贫血；病人有精神神经症状和体征；以及不同程度的肾脏损害； 同时要与其他疾病鉴别。

  34. Treatments - 首选治疗：血浆交换（Plasma exchange）；直到血小板恢复正常（驱除异常的vWF多聚体；血小板聚集因子和循环免疫复合物；补充PGI2）； - 输新鲜冻存血浆或血浆沉淀物的上清部分(free plasma infusion or plasma depositor)；不能输注血小板。 - 激素(hormone treatment)； - 抗血小板药物(anti-platelet drug treatments)。

  35. 凝血功能障碍

  36. 血友病（Hemophilia） • 先天性凝血因子缺乏，致凝血活酶生成障碍的出血性疾病。 • 包括血友病A（因子Ⅷ缺乏），血友病B（因子Ⅸ缺乏）。 • 血友病A多见，约为血友病B的七倍。 • 遗传方式与发病机理： • 先天性因子Ⅷ缺乏： • 典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。 • 女性传递者中，易有出血倾向;导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血.

  37. Clinical Features • 出血特点是延迟、持续而缓慢的渗血，可自发出血，轻伤后出血不止; • 因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血较重，二者临床表现无差别； • - 因子浓度越低，出血越严重。

  38. 1、皮肤粘膜出血      最常见，多发生于轻伤之后，出现顽固的持续的渗血，可长达数日或数周之久，如鼻衄及拔牙后出血。 2、肌肉出血     皮下及肌肉出血，可形成血肿，多于外伤后数日始形成。时间久者血肿周围可形成伪包膜，称血友病性血囊肿，压迫和破坏周围组织。 3、关节出血       为血友病的最特有症状，发生率约70~80%，轻型患者少见。 主要发生于血友病甲，各关节均可累及，依次为膝、踝、髋、肘、腕、肩及手指小关节，先有疼痛和压痛，继之肿胀。轻者无后遗症，重者关节强直及畸形，相应部位肌肉萎缩。 4、内脏出血     血尿有消化道出血亦较常见，但较上三者为少。颅内出血发生率为2.5-7.8%，死亡率高，一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。

  39. Laboratory Experiments 1、常规检查 (general tests)   出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常 凝血时间在重型血友病延长（VIII：C浓度低于1~2％时延长，＞4％可正常） 2、初筛试验(screening tests) 白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）: 敏感过筛试验 35-45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上. 3 、 确诊试验(diagnostic tests) 因子活性测定；简易凝血活酶生成纠正试验(STGT) 根据Ⅷ因子: 重型＜2％(严重自发性出血)，中型2-5％（外伤，手术后中等度出血），轻型6-25％（大手术后轻度出血），亚临床型＞25-45％

  40. Prophylaxis 1、避免创伤或较重的体力活动  尽量避免注射和手术 (avoid trauma physical activity, avoid infusion or operation) 2、禁服影响血小板功能的药物 (avoid any drug interfere the platelet function) 如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等 活血化瘀的中草药亦应避免。 3、花生衣  (peanut application) 有抗纤溶作用 - 减轻出血，缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平. 4、开展传递者的诊断咨询工作  (early detections )  在妊娠早期进行基因诊断，对血友病胎儿终止妊娠。

  41. 替代疗法(replacement treatment) - 输血浆 (plasma infusion) 新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含所有的凝血因子 轻型血友病的首选有效疗法 。 - 冷沉淀物(cryoprecipitate infusion) 所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5-10倍;须冷冻干燥存于-20C下， 室温下1小时活性丧失50%，应于1小时之内输完。 - 凝血酶原复合物浓缩剂(prothrombin complex infusion) 因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ.

  42. 中纯度因子Ⅷ制剂(VIII infusion) • 广泛用于临床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上；4°C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注，用于重度血友病； • 轻型出血:5-10U/kg/次; • 中度出血:30U／kg／次; • 重度出血:50U／kg，每单位因子相当于新鲜血浆1ml。

  43. 血管性血友病von willebrand disease, vWD Definition 是一种由于血浆vWF缺陷所致的遗传性出血性疾病； 自发性或创伤后皮肤、黏膜出血； 出血时间延长；APTT延长；vWFAg浓度降低，血小板聚集不良，vWF多聚体质或量异常；

  44. Etiology 常染色体不完全性显性遗传； 男女均可发病，遗传表现高度可变； 基本缺陷：vWF的异常或缺乏；导致FVIII:C缺陷和血小板黏附功能缺陷导致的原发性止血障碍；

  45. Clinical Features 皮肤、黏膜出血；出血程度依照 VIII:C和vWF缺乏的杂合程度及性质而定； 轻型的表现以皮肤黏膜出血为主； 重型的表现为关节和深部肌肉组织出血或血肿。

  46. Laboratory Experiments 出血时间延长； 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应不良； 电泳分析vWF多聚体降低或缺乏。 上述试验中可能仅1-2项异常，故强调多次反复检测。

  47. Diagnosis 皮肤黏膜出血； 实验室检查： 出血时间延长; VIII:C活性降低; vWFAg浓度降低; 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应不良; 结合家族史； 同时与血友病A，血小板无力症（缺乏血小板膜蛋白IIb/IIIa）鉴别。

  48. Treatments 纠正出血时间和血液凝固的异常； 轻型的无需治疗； 中等程度的：DDAVP; 重型的可输血浆制品如VIII浓缩剂，冷沉淀物。 忌用阿司匹林等血小板功能抑制药物。

  49. 维生素K缺乏症（Vitamin K deficiency ） Vitamin K在凝血因子II, VII, IX, X和血浆调节蛋白(蛋白C,蛋白S翻译后的修饰)发挥作用； 当饮食摄入不足；吸收不良（胆道疾病或阻黄等）；药物影响等条件下导致deficiency； Clinical features：皮肤、黏膜出血，手术后渗血，胃肠道出血； Laboratory experiments：PT, APTT延长；TT正常；因子II,VII, IX, X活性明显降低； Treatments：Vitamin K 口服或静脉；

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