UBA VII – Genética Molecular Genética Molecular e Humana

1. UBA VII – Genética MolecularGenética Molecular e Humana Teórica 3

2. Sumário: • Padrões de hereditariedade • Hereditariedade Mendeliana • Hereditariedade Mitocondrial • Hereditariedade Multifactorial • Conceito • Evidência de hereditariedade multifactorial • Modelos de hereditariedade multifactorial • A genética de patologias comuns • Estudos de associação genética UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

3. Hereditariedade UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

4. Hereditariedade em Humanos • Questões éticas. • Estudados os Pedigrees • Hereditariedade unifactorial • Hereditariedade mendelinana: • Gene=locus • Alelo • Homozigótico • Heterozigótico • Dominante • Recessivo UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

5. Hereditariedade autossómica recessiva UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

6. Consanguinidade e alelos recessivos UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

7. Inborn Error ofMetabolism - Garrod Fenil-alanina Tirosina UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

8. Bases moleculares da dominância UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

9. As enzimas e dominância UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

10. Perda de função não enzimas:CFTR EXPRESSIVIDADE UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

11. Perda de função não enzimas:Conexina UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

12. Hereditariedade autossómica dominante UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

13. Síndrome de Marfan - Fimbrilina Haploinsuficiência Normal Mutada Efeito negativo dominante UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

14. Osteogenesisimperfecta efeito dominante negativoFibras de colagénio UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

15. Hereditariedade dominante (ganho de função) Acondroplasia UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

16. Hereditariedade ligada ao X Inativação do cromossoma X e Dominância UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

17. Hereditariedade ligada ao Y Pseudoautossómicos TDF UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

18. Hereditariedade Pseudodominante UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

19. Hereditariedade digénica Retinite pigmentosa UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

20. Penetrância e expressividade UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

21. Heterogeneidade Genética • Fenótipos idênticos resultantes de mutações em genes diferentes. Surdez, manchas na pele. • Heterogeneidade alélica. • Mutações no mesmo gene a causar fenótipos idênticos. Heteroplastia composta. Fibrose Quistica • Mutações no mesmo gene  efeitos distintos. RET UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

22. Mutação e Mosaicismo • Na linha germinativa (geração anterior) • Nas células somáticas (incluindo gónadas  idade) • Manifestações moderadas • Restrição a determinados tecidos/zonas UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

23. Imprinting genómico Pode ser confundido com não penetrância A mutação que causa os para gangliomas é expressa apenas se for herdada do pai. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

24. Imprinting genómico Pode ser Confundido com não penetrância A mutação que causa o síndrome de Angelman é expressa apenas se for herdada da mãe. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

25. Repetição de tripletos e limiares UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

26. Repetição de tripletos em várias zonas Todas com efeitos neurológicos UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

27. A repetição de CGG na zona promotora do FMR1 proteassoma UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

28. Antecipação em distrofia miotónica Instabilidade no grande número de repetições. Pré-mutações UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

29. DNA mitocondrial e hereditariedade materna UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

30. Heteroplasmia UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

31. HerditariedadeMultifactorial UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

32. Multifatorial • Tendência para se “acumular” em famílias • Não segue as leis da hereditariedade Mendeliana. • Anomalias congénitas • Patologias crónicas comuns UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

33. Quando sabemos se uma patologia é multifatorial? • =freq. familiares/freq. na população • Para uma característica autossómica dominante =(1/2)/x • Para uma característica autossómica recessiva =(1/4)/x • Para uma característica multifatorial =1/x • X=prevalência na população UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

34. Análise complexa de segregação • Propostos vários modelos considerando: • O número de genes envolvidos • A hereditariedade dominante ou recessiva de cada gene • Penetrância • Interações com ambiente • Ajuste do modelo a dados de famílias reais. • O uso das comparações entre gémeos monozigóticos e dizigóticos (apenas irmãos) e taxas de concordância. Concordância=1? UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

35. Análise de características quantitativas • Variabilidade fenotípica é medida pela variância. • A hipótese de factores múltiplos propõem que há características controladas por vários factores no ambiente e no genótipo. • R.A. Fisher T = µ + g + e µrepresenta a média da população, grepresenta o desvio da média devido a factores genéticos e representa o desvio da média devido a factores ambientais UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

36. Fénotipos quantitativos e desvios da média UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

37. Componentes da variação fenótipica VT = Vg + Ve VT variação fenotípica total Vg variância de origem genética Ve variância de origem ambiental UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

38. Partição da variância da F2:Tempo de maturação dos grão. • VT = 14.26 dias2 • VT = Vg + Ve • Ve pode ser estimado dos dados da geração parental e F1 (geneticamente idênticas entre si). • Logo a variação é de origem ambiental. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

39. Estimativa de Ve • Para estimar Ve, Média das variâncias das populações parentais e F1 : Ve=(VA + VB + VF1)/3 = (1.92 Dias2 + 2.05 Dias2 + 2.88 Dias2)/3 = 2.28 dias2 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

40. Estimativa de Vg • Se VT e Ve são conhecidos . • Vgé estimado por subtração de Ve a partir de VT. Vg = VT – Ve = 14.26 dias2 – 2.28 dias2 = 11.98 dias2 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

41. Variação fenotípica total VT = Vg + Ve 14.26 dias2 = 11.95 dias2 + 2.28 dias2 • Neste exemplo a maior parte da variação no tempo de maturação em F2 é devida a diferenças genéticas entre individuos. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

42. Heritabilidade senso lato • H2 H2= Vg /VT H2= Vg /(Vg + Ve) • Varia entre 0 e 1 • H2 perto de 0, pouca da variabilidade é devida a factores genéticos. • H2 perto de 1, maior parte da variabilidade é devida a factores genéticos. • É específica para uma população UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

43. Heritabilidade senso lato • Osefeitosgenéticospodemadvir de: • Efeitos dos alelosindividuais • Relações de dominância entre alelos • Interações entre diferentes genes. • Estascomponentespodemserseparadas • Analisando a componentequeenvolve o efeito dos alelosindividuaispodemosprever o fenótipo da descendênciasabendo o dos progenitores. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

44. Componentes da Variabilidade genética • Va, variânciagenéticaaditiva, representa a variânciadevida a alelosqueactuamaditivamente • pigmentonacor das flores. • Vd, variância de dominância, representavariânciadevida a dominância • gruposanguíneo ABO. • Vi, variânciaepistática, representavariânciadevida a interações entre alelos de diferentes genes. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

45. A Variância Genética • Vg = Va + Vd + Vi • A variância total fenotípica pode ser expressa como: VT = Va+ Vd+ Vi+ Ve • Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos fenótipos dos descendentes apartir dos fenótipos dos progenitores. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

46. Heritabilidade senso estreito • h2 h2 = Va /VT • h2 varia entre 0 e 1 • h2se é perto de 1, a maior parte da variância fenotípica é devida variância genética aditiva. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

47. h2 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

48. Modelos de hereditariedade multifactorial Modelo de Hereditariedade poligénica h2=1 Dois loci a contribuir para o traço. Ambos os loci com hereditariedade dominante Efeito aditivo em relação à altura. Ter alelo dominante implica + x cm. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

49. Modelos de hereditariedade multifactorial Modelo de treshold Suscetibilidade Genética Acumulação de genes Ambiental Acumulação de fatores ambientais Grande desconhecimento da interação entre fatores. UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC

50. Genética de patologias comuns UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC