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心衰治疗 ACEI 与 ARB 孰优孰劣 —— 机制探讨

心衰治疗 ACEI 与 ARB 孰优孰劣 —— 机制探讨. 华中科技大学协和医院心血管病研究所 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华. ICUH Institute of Cardiology Union Hospital. 廖梦阳 , 程龙献 , 廖玉华 . 临床心血管病杂志 , 2012, 28 (2): 83-87. 美国心力衰竭学会（ HFSA ） 《 心力衰竭实践指南 》. 高危患者心衰预防. ACEI 仍是高危 （冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿） 患者 HF 预防的首选（ A 级证据）。.

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心衰治疗 ACEI 与 ARB 孰优孰劣 —— 机制探讨

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  1. 心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣——机制探讨 华中科技大学协和医院心血管病研究所 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital 廖梦阳,程龙献,廖玉华. 临床心血管病杂志, 2012, 28 (2): 83-87.

  2. 美国心力衰竭学会（HFSA） 《心力衰竭实践指南》 高危患者心衰预防 • ACEI仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者HF预防的首选（A级证据）。 J Card Fail.2010;16:475-539

  3. 美国心力衰竭学会（HFSA） 《心力衰竭实践指南》 无症状性左室功能不全患者 • 在无症状左室功能不全（ALVD，左室射血分数［EF］<40%但无HF临床症状和体征）患者中，推荐应用ACEI（A级证据）或ARB用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI的者（C级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。 J Card Fail.2010;16:475-539

  4. 美国心力衰竭学会（HFSA） 《心力衰竭实践指南》 EF≤40%患者 • 建议常规使用ACEI；因咳嗽不能耐受ACEI者，使用ARB（A级证据）； • 对ACEI治疗中出现血管性水肿的患者应考虑ARB（B级证据）； • 对MI后HF（A级证据）和EF降低的慢性HF（B级证据），考虑以ACEI而非ARB作为起始治疗； • 对已接受ACEI和β受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入ARB（A级证据）。 J Card Fail.2010;16:475-539

  5. 心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 1. 经典的RAS系统 2. RAS系统的新认识 3. 全新的RAS系统与心血管保护

  6. 血管紧张素原 453AA 激肽原 (-) 肾素 340AA 激肽释放酶 Ang I1-10 缓激肽 胃促胰酶胰蛋白酶肽酶 ACE-Kininase II Ang II1-8 无活性降解产物 BK II-R NO AT1-R AT2-R 醛固酮 血管扩张 抑制增生 钠利尿 血管收缩 促进增生 钠水潴留 血管扩张 抑制增生 细胞凋亡 保钠排钾 水钠潴留 胶原增生 经典的肾素:血管紧张素系统 ACEI ARB J Hypertens 1999;17(Suppl):S27-32.

  7. 血管舒张 改善血管重构 恢复内皮细胞功能 抗内皮细胞凋亡 抗炎症作用 稳定斑块 恢复纤溶平衡 减少心血管事件 心血管保护作用:缓激肽/AngII比值 缓激肽 血管紧张素II 抑制组织中的 ACE Dzau V et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160.

  8. 心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 1. 经典的RAS系统 2. RAS系统的新认识 3. 全新的RAS系统与心血管保护

  9. RAS家族新成员简介 • 组织内和细胞内的Ang II1-8 • AngIII2-8：作用类似于Ang II1-8 • AngIV3-8：有独立的受体和心血管作用 • Ang-(1-9)：独立的抗心肌肥厚作用 • Ang-(1-7)：上调NOS活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构 • Ang-(1-12)：损伤机体的压力反射敏感性 • ACE2:抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用 F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008, 264; 224–236 W³odzimierz Buczko,Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already established M. Flores-Mu˜noz， J Physiol 589.4 (2011) pp 939–951 Amy C. Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H763-H771, 2010. urr Opin Nephrol Hypertens. 2011 Jan;20(1):62-8. JiuChang Zhong, Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy, Myocardial Fibrosis, and Cardiac Dysfunction

  10. Ang II1-8 参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程 Roland E Schmieder，Lancet 2007; 369: 1208–19

  11. AngIII2-8 • 在氨基肽酶A的作用下， Ang II1-8转化为AngIII2-8 • 作用机理和Ang II1-8相似，均作用于AT1R和AT2R； • 主要在AT1R相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放； • 代谢清除率是Ang II1-8的5倍，因此在经典RAS中，仍是Ang II1-8起着主导的作用。 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

  12. AngIV3-8 • 在氨基肽酶M的作用下，AngIII2-8转化为AngIV3-8 • 受体为胰岛素调控氨基肽酶受体（IRAP） • 通过IRAP引起肾血管舒张，肥大，NF-kB的激活，增加PAI-1、MCP-1、白介素6和肿瘤坏死因子的表达 • 调节心肌纤维、内皮细胞和血管平滑肌的细胞生长 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

  13. Ang-(1-7) • Ang-(1-7)有三种底物来源：Ang I 1-10， Ang II1-8 ， Ang I 1-9 • Ang-(1-7)和Ang II1-8的调节作用相反 • Ang-(1-7)能调节NO，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

  14. AngII1-8和Ang-(1-7)的部分信号通路 丝裂原活化蛋白激酶 磷酸肌醇蛋白激酶1 Robson A.S. Santos，Angiotensin-(1–7) and the renin–angiotensin system，2007

  15. Ang-(1-7)： 拮抗Ang II对心血管系统的不良作用 Ang-(1-7) Ang II1-8 血管收缩 内皮功能紊乱 增殖 肥厚 纤维化 血栓形成 心律失常 血管舒张 内皮功能 增殖 肥厚 纤维化 血栓形成 抗心律失常 Robson A.S. Santos，Angiotensin-(1–7) and the renin–angiotensin system，2007

  16. Ang-(1-7)对心脏的保护作用—— 明显改善心肌肥厚和纤维化 Sham 106 104 左心室壁纤维化 102 DOCA+ANG-(1-7) DOCA 100 100 98 模拟 手术组 DOCA组 DOCA+ Ang1-7组 DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮 Justin L. Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H2417–H2423, 2006

  17. Ang-(1-7) 通过 调节eNOS的磷酸化促进NO的释放 250 * * * NOS的活性 pmol/g tissue.min * eNOS磷酸化 （与基线相比的百分数） 200 # 300 150 200 100 100 50 0 Control ANG-(1-7) ANG-(1-7) + Mas antag ANG-(1-7) + AT2 antag ANG-(1-7) + AT1 antag 0 Basal ANG-(1-7) Ang-(1-7)明显提高eNOS的磷酸化 P<0.05 Ang-(1-7)明显提高NOS的活性 P<0.05 María A. Costa, Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H1205-H1211, 2010.

  18. Ang-(1-7)明显改善血管壁纤维化 Sham 500 周围血管壁纤维化 400 DOCA 300 200 DOCA DOCA+ANG-(1-7) 100 0 模拟 手术组 DOCA组 DOCA+ Ang1-7组 Justin L. Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H2417–H2423, 2006

  19. Ang-(1-9) • 研究发现Ang-(1-9)不仅仅作为生成Ang-(1-7)的前体，它有着独立的心血管作用 • Ang-(1-9)能竞争性地抑制ACE； • 增加花生四烯酸和NO的释放； • 鼠血浆和肾脏中的Ang-(1-9)只在给予ACEI后才会产生，因此推测Ang-(1-9)在ACEI作用途径中起着一定的作用。 • Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的肥厚且作用途径独立于Ang-(1-7). W³odzimierz Buczko,Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already established M. Flores-Mu˜noz， J Physiol 589.4 (2011) pp 939–951

  20. Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的心肌肥厚 PD123，319 100nM PD123，319 500nM PD123，319 µM 因此Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用主要通过作用于AT2R， 而不是由于增加Ang-(1-7) ； Ang-(1-9)有着独立的抗心肌肥厚的作用。 PD123，319 *相比对照组P<0.001, #相比AngII组P<0.001 • Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明显地改善Ang II1-8引起的心肌肥厚 • PD123，319=AT2R拮抗剂，能明显削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用 M. Flores-Mu˜noz，J Physiol 589.4 (2011) pp 939–951

  21. 一种羧肽酶，催化生成Ang-(1-9)和 Ang-(1-7) 广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑 在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用 ACEI及ARB能上调鼠肾皮质和心肌中ACE2的表达，并且能增加ACE2的活性 ACE2 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

  22. ACE2对心肌的保护作用 WT+Ang II 1.2 ACE2 蛋白(R.E.) 0.9 * 0.6 ACE2KO+Ang II 0.3 0 WT WT 去除ACE2基因 Vehicle Ang II Ang II1-8导致的心肌损伤中，ACE2水平下降 抑制ACE2后，纤维化程度加重 *P<0.05 vs vehicle组 JiuChang Zhong, Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy, Myocardial Fibrosis, and Cardiac Dysfunction

  23. 小结：RAS家族对心血管的影响

  24. 心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 1. 经典的RAS系统 2. RAS系统的新认识 3. 全新的RAS系统与心血管保护

  25. 减少AngII1-8的 生成，抑制AngII1-8的作用 从而抑制AngII1-8引起的超氧化、炎症细胞的粘附，纤维化等； 作用于缓激肽系统 ACEI抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽B2受体，促进NO的释放，升高PGI2及tPA； ACEI直接作用于B1受体，激活iNOS，持续释放NO ACEI对经典RAS的作用

  26. ACEI比ARB更显著升高Ang-(1-7) ★ ★与相应对照组比 P<0.01 ★ 200 SD大鼠 SHR大鼠 TG+大鼠(无肾素) ★ ★ ★ 150 ★ 血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL) ★ 100 ★ 50 0 对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组 Yamada K. et al. Hypertension.1998;32:496-502.

  27. ACEI能增加ACE2的活性 S MI S E-S MI E-MI S MI S E-S MI E-MI 1wk 8wk 1wk 8wk （U/ml） 血清中ACE2活性 ACE2 （U/ml） ACE2 血清中ACE2活性（U/ml） 给予ACEI后，血浆和组织内的ACE2活性 均比相应对照组高 左心室中ACE2活性 （U/ml） &P<0.05 vs S (1 week), *P<0.05 vs S (8 weeks), #P<0.05 vs MI &P<0.05 vs S (1 week), *P<0.05 vs S (8 weeks), #P<0.05 vs MI María Paz Ocaranza，Enalapril Attenuates Downregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in the Late Phase of Ventricular Dysfunction in Myocardial Infarcted Rat

  28. ACEI比ARB能显著提高冠脉中tPA的浓度 Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.

  29. PAI-1升高显著增加缺血性心脏病患者心梗发生风险PAI-1升高显著增加缺血性心脏病患者心梗发生风险 Circulation 1998, 98:2241-2247

  30. MONICA研究：糖尿病发病率与纤溶系统密切相关 t-PA活性越低， 糖尿病发生率越高 PAI-1活性越高， 糖尿病发生率越高 糖尿病发生率(%) tPA活性 PAI-1活性 Cardiovascular Diabetology 2003, 2:19

  31. 治疗12周后咪达普利和坎地沙坦对血浆PAI-1抗原的影响治疗12周后咪达普利和坎地沙坦对血浆PAI-1抗原的影响 PAI-1 ng/ml p< 0.01 p< 0.05 P< 0.05 FISIC Kind permission by prof.Fogari for internal use

  32. 整个治疗期间咪达普利或坎地沙坦对血浆PAI-1抗原变化的影响整个治疗期间咪达普利或坎地沙坦对血浆PAI-1抗原变化的影响 D ng/ml * ° * * * * * * * week *p< 0.05 vs baseline; °p< 0.05 vs imidapril FISIC Kind permission by prof.Fogari for internal use

  33. 达爽组PAI-1水平与Ang II 水平关系 FISIC-II Week 4 Week 2 Week 8 Week 12 Week 16 * * ** ** ** * * * * * r=0.64 p<0.001 r=0.61 p<0.001 r=0.48 p<0.01 PAI-1 PAI-1 PAI-1 Ag II Ag II Ag II Fogari et al., Hypertension Research 34, 1321-6, 2011 * p< 0.05; ** p< 0.01 vs baseline

  34. 坎地沙坦组PAI-1水平与Ang II 水平关系 FISIC-II r= 0.09 ns r= 0.27 p< 0.05 r= 0.37 p< 0.005 PAI-1 PAI-1 PAI-1 Ag II Ag II Ag II ** + ** + * ° * * + * + ° * Week 2 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 • p< 0.05; ** p< 0.01 vs baseline • ; ° p< 0.05; + p< 0.01 vs imidapril Fogari et al., Hypertension Research 34, 1321-6, 2011

  35. BPLTTC 荟萃分析总结 ACEI ARB 危险降低 危险增高 Turmbull et al. J Hypertens 2007; 25: 951-958.

  36. ACEI和ARB对RAS家族新成员的 保护作用比较

  37. RPR受体 Ang-(1-5) ACE Mas受体 NEP Ang-(1-7) NEP & ACE ACE2 ACE2 Ang-(1-9) AT2受体 AT1受体 IRAP受体 保护性成员 无活性成员 损害性成员 全新的RAS系统 血管紧张素原 紧张肽 组织蛋白酶G 组织纤溶酶原激活物 胃促胰酶 肾素 缓解肽 Ang I1-10 胃促胰酶 组织蛋白酶A ACE Ang II1-8 失活片段 氨基肽酶 A Ang III2-8 氨基肽酶 M Ang IV3-8 fragment （IRAP）胰岛素调控氨基肽酶受体 廖梦阳, 程龙献, 廖玉华. 临床心血管病杂志，2012，28:83-87

  38. RPR受体 Mas受体 Ang-(1-9) 激活NF-KappaB， 介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAl-1 IRAP受体 RAS系统的生理与病理生理作用 血管紧张素原 紧张肽 组织蛋白酶G 组织纤溶酶原激活物 胃促胰酶 肾素 Ang I1-10 Ang-(1-7) ACE 胃促胰酶 组织蛋白酶A AT2受体 Ang II1-8 AT1受体 氨基肽酶 A Ang III2-8 氨基肽酶 M Ang IV3-8 fragment F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264; 224–236 Bart Stragier， Heart Fail Rev (2008) 13:321–337

  39. ACEI与ARB对心血管的保护作用 RPR受体 ACEI 激肽原 激活 抑 制 抑 制 激肽释放酶 ACE2 AT2受体 缓激肽 Ang-(1-9) NEP&ACE 肽链 内切酶 ACE2 Ang-(1-7) BK B2受体 Ang Ⅳ Mas受体 Ang(1-5) 无活性肽 AT1受体 AT2受体 IRAP受体 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 血管舒张 抗增殖 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管舒张 抗增殖 凋亡 增加 炎症因子 PAI-1 血管紧张素原 肾素 Ang I ACE Ang II ACE ARB Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 廖梦阳, 程龙献, 廖玉华. 临床心血管病杂志,2012,28:83-87

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