Corioamnionite como fator de risco para enterocolite necrosante: Revisão sistemática e metanálise

1. Corioamnionite como fator de risco para enterocolite necrosante: Revisão sistemática e metanálise J Pediatr 2013;162:236-42). (february 2013) Jasper V. Been, Sanne Lievense, Luc J. I. Zimmermann et al INTERNATO – ESCS APRESENTAÇÃO: AMANDA COSTA CAMPOS; DAVID TRONCOSO COSTA CHAVES; KAROLINE DOMINGOS CHIARI; TÚLIO ASSUNÇÃO BARCELLOS COORDENAÇÃO: PAULO R. MARGOTTO HRAS/HMIB www.paulomargotto.com.br Brasília 09/02/2013

2. Ddos Karoline, Amanda, Túlio e David

3. Introdução • A prematuridade é a principal causa de morbidade e mortalidade neonatal. • A maioria dos pré-termos extremos está associada a corioamnionite (inflamação da placenta e das membranas fetais). • Frequentemente, esse processo de inflamação neonatal é assintomático, sendo detectado através de exame histológico da placenta após o nascimento.

4. Corioamnionite (CA) é classicamente reconhecida por seus efeitos moduladores sobre o pulmão. • No entanto, estudos recentes fornecem evidências de que pode ser considerada uma doença multissistêmica do feto, envolvendo também outros órgãos, como o intestino, por exemplo. • Enterocolite necrosante (NEC) é a mais grave complicação intestinal relacionada ao parto prematuro. • Atinge entre 5% e 10% das crianças de muito baixo peso. • Está associada à taxa de mortalidade de 20% a 30% e a uma morbidade considerável entre os sobreviventes.

5. Inflamação gastrointestinal (IGastro) é uma das características principais da NEC, e processos inflamatórios pós-natais, incluindo sepse, estão altamente associados com seu desenvolvimento. Ainda não está clara a contribuição da corioamnionite como um processo pró-inflamatório pré-natal. Vários estudos têm relatado uma associação entre corioamnionite e NEC, enquanto outros não conseguiram fazer essa associação.

6. Objetivos • Este estudo busca acumular evidências disponíveis sobre a associação entre indicadores de corioamnionite ou outros indicadores de inflamações pré-natais e NEC.

7. Metodologia • Foi realizada uma pesquisa literária sistemática de acordo com Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiologycomo critério para meta-análise de estudos observacionais(referência18) • Bancos de dados de literatura médica ((Medline, Embase e Cochrane Database of Systematic Reviews) foram pesquisados ​​de forma independente por dois pesquisadores (JB e SL) em abril de 2012.

8. Termos utilizados na pesquisa de artigos relevantes: chorioamnionitis OR intrauterine infection OR intrauterine inflammation OR prenatal infection OR prenatal inflammation OR antenatal infection OR antenatal inflammation AND gut OR necrotizing enterocolitis OR NEC OR gastrointestinal OR intestine OR ileum OR jejunum OR stomach OR colon.

9. Foram realizadas pesquisas adicionais por uma triagem de listas de referência de artigos de interesse, bem como citações de artigos de interesse,utilizando o ISI Web of Knowledge. • Foram elegíveis para a inclusão, artigos escritos em inglês que relataram associações entre corioamnionite ou outros indicadores de inflamação pré-natal e NEC em humanos. • Foram realizadas metanálises para a associação entre corioamnionite e NEC.

10. Foi usada a análise de Mantel-Haenszel para calcular Odds Ratio (OR) e Intervalo de Confiança (IC) de 95%. (método para verificar a associação global das variáveis de interesse, controlando (ou ajustando) para o fator de estratificação [1953]) • A qualidade do estudo foi avaliada de forma independente por dois pesquisadores (JB e SL), utilizando a Escala de Newcastle-Ottawa para estudos observacionais, e quaisquer divergêngias foram resolvidas por consenso. • Aplicou-se um alfa de 0,05 em todas as análises e realizou todos os cálculos usando Rev-Men software 5.1(Cochrane Library; ims.cochrane.org/ RevMan)

12. Resultados • Pesquisa identificou 33 estudos relevantes • Associação entre corioamnionite histológica (HC) e NEC:13 estudos (Coorte) • Associação entre enterocolite e coriamnionite histológico com envolvimento fetal:3 estudos (Coorte) • Coriamnionite clínica e enterocolite necrosante : 9 estudos de Coorte e 3 estudos caso-controle • Esses estudos foram agrupados em diferentes metanálises Muitos desses estudos relataram associação entre NEC e outros indicadores de inflamação pré natal excluindo a corioamnionite

13. Tabela 1: Características clínicas dos 33 estudos relevantes, associando inflamação pré-natal e enterocolite necrosante

15. Tabela 1-Continuação

16. Corioamnionite histológica e NEC • Esses estudos foram heterogêneos • Não revelaram associação estatisticamente significativa • Estudos retrospectivos e prospectivos tiveram resultados semelhantes (OR, 1.38; 95% CI, 0.81-2.36 vs OR, 1.39;95% CI, 0.76-2.54)

17. Fig.2.A. Forest plots para a associações entre Corioamnionite histológica (HC) e Enterocolite necrosante (NEC) (observem o I2 (se aproxima de 50%): estudos mais heterogêneos)

18. Corioamnionite histológica com envolvimento fetal e NEC Três estudos de HC compararam a incidência de NEC entre crianças com Corioamnionite com envolvimento fetal e crianças sem corioamnionite Todos demonstraram significado estatístico entre HC com envolvimento fetal e NEC Casos graves de corioamnionite podem apresentar sinais de envolvimento fetal Or:3,29 (IC a 95%:1,87-5,78)

19. Fig.2.B. Forest plots para a associações entre Corioamnionite histológica (HC) Com envolvimento fetal e Enterocolite necrosante (NEC) (observem o I2 (bem abaixo de 50%): estudosmais homogêneos)

20. Corioamnionite clínica e NEC • Estudos revelaram associação positiva • Estimativa foi menor nos estudos casos controles comparada com estudo de Coorte (OR, 1.13;95% CI, 0.60-2.13 vs OR, 1.29; 95% CI, 1.02-1.63) • Estimativa também foi menor nos retrospectivos em relação aos prospectivos (OR, 1.21; 95% CI, 0.91-1.61 vs OR, 1.38; 95%CI, 0.99-1.93)

21. Fig.2.C. Forest plots para a associações entre Corioamnionite Clínica (CC) e Enterocolite necrosante (NEC) (observem o I2 (bem abaixo de 50%): estudosmais homogêneos)

22. Outros indicadores de inflamação pré natal e NEC • Quinze estudos associaram NEC com um ou mais indicadores de inflamação pré-natal excluindo a corioamnionite (Tabela 1 e III) • Esses encontraram: -Relação positiva entre NEC e infiltração de polimorfonucleares no cordão umbilical -Relação entre NEC e PCR + em líquido amniótico

23. -Relação entre NEC e colonização por Ureaplasma urealyticum -Relação entre NEC e aumento de interleucinas (IL 8,IL 6) no sangue do cordão umbilical • Várias dessas variáveis permaneceram significativas após análises. Porém outros estudos tem sido incapazes de detectar associações entre: gravidade corioamnionite, vasculites fetais, colonização por Ureaplasma urealyticum ou níveis de IL-6 no cordão umbilical

24. Tabela III-Associação de indicadores de inflamação pré-natais além da corioamnionite com enterocolite necrosante

25. Estudos adicionais • Interpretação de resultados em estudos adicionais pequenos é complexo pois faltam controles normais • Um dos estudos relatou não haver diferença de incidência de NEC entre crianças com funisite necrosante X funisite aguda(22% X 7%) • Um segundo estudo falhou em mostrar a diferença estatística entre incidência de corioamnionite nos casos de recém-nascidos pré-termos com NEC X recém-nascidos a termos com NEC (17% X 6%)

26. DISCUSSÃO • HC c/ envolvimento fetal: aumento de 3x do risco de Enterocolite Necrosante. • Corioamnionite Clínica: modesto aumento desse risco. • NEC e HC não foi significativo • NEC x Outros Marcadores Inflamatórios: vários estudos tem evidenciado associação entre NEC e outros marcadores inflamatórios pré-natais

27. Análise dos aspectos metodológicos: • -Corioamnionite e NEC x Idade Gestacional: Relação de causa ou consequência? • -Outro fator confusional: baixa taxa de amamentação em mães com corioamnionite . • -Há diferenças consideráveis da incidência de NEC e corioamnionite entre os estudos (diferenças entre critérios de exclusão, diferentes padrões de cuidados entre os Centros, critérios diagnósticos). • -Muitos estudos por procura manual (podem ter deixados artigos importantes de fora da análise).

28. Outros marcadores de atividade inflamatória (não relacionados a corioamnionite ) estão sendo associados a NEC (presença microbiana na interface materno-fetal, e marcadores inflamatórios no sangue do cordão umbilical) • Foi observada relação entre corioamnionite e outros distúrbio do trato gastrintestinal como perfuração intestinal espontânea em pré-termos (referência 40). • Aumento intestinal de neutrófilos e IL-6 mostram estado pró-inflamatório do intestino nos pré-termos expostos a corioamnionite (referência 41).

29. Presença de microorganismos no intestino (reflexo do líquido amniótico quando a corioamnionite está presente - referência 42)+ disfunção de barreira: pode aumentar susceptibilidade do intestino a processos secundários como sepse e choque, com aumento da incidência de NEC. • Cori0mnionite x Displasia broncopulmonar ( a CA sozinha pode ser fator protetor; no entanto adicional inflamação pós-natal causada pela ventilação mecânica e sepse aumenta significativamente o risco de displasia broncopulmonar nos RN expostos a corioamnionite-(referencias 43-45). • Como a Displasia broncopulmonar, a patogênese da NEC é complexa e multifatorial com a inflamação desempenhando papel central (Neu J-referência 4). Parece haver também interações com fatores de risco adicionais e a associação entre NEC e corioamnionite.Dada a baixa incidência de NEC, um grande estudo de coorte multicêntrico torna-se necessário para a análise destas interações.

30. Em ratas grávidas: injeções de lipopolissácarídeos intraperitoneal ocasionou adelgaçamento da mucosa ileal, aumento da permeabilidade da mucosa e indução da expressão da sintetase do óxido nítrico na prole. Este efeito poderia ser parcialmente reduzido com aminoguadine. • Em ovinos: exposição intra-amniótica de lipopolissacarídeo ou Ureaplasma (o mais isolado em em corioamnionite) também resultou em inflamação do intestino fetal, mediada pela IL-1 e resultando em lesão da mucosa intestinal e prejuízo do seu desenvolvimento.

31. Concluindo: • A corioamnionite (CA) é associada ao aumento do risco de NEC. • Necessita-se de mais estudos para definir o real papel da CA na natureza multifatorial da NEC. • Existem outros fatores pró-inflamatórios que necessitam de mais estudo possivelmente relacionados à NEC. • A associação NEC x CA, mostra que é importante estudar os efeitos deletérios de alterações uterinas visando identificar intervenções para reduzir o comprometimento intestinal pós-natal.

32. ABSTRACT

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41. Consultem também!Dr. Paulo R. Margotto ESTUDANDO JUNTOS!

42. Ragouilliaux C (2007): 15 casos de PIE (média de 9,5±3,5 dias-4-14 dias)) X 33 controles Corioamnionite e perfuração intestinal espontânea (PIE) em RN de extremo baixo peso (<1000g) Artigo Integral Achados placentários PIE:15(%) Controles:33 (%)

43. Corioamnionite e perfuração intestinal espontânea (PIE) em RN de extremo baixo peso (<1000g) Dados de doença infecciosa PIE:16(%) Controles:33 (%) Corioamnionite candidal Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de linterleucina 1-ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica

44. Nos recém-nascidos não intubados, a corioamnionite materna foi associada a um aumento do tempo de duração em CPAP nasal, o que pode ser devido ao dano causado por mediadores inflamatórios para os pulmões imaturos, predispondo-os a desenvolver doença pulmonar crônica FATORES AFETANDO O DESMAME DO CPAP NASAL EM PRÉ-TERMOS Factors Affecting the Weaning from Nasal CPAP in Preterm Neonates. Rastogi S, Rajasekhar H, Gupta A, Bhutada A, Rastogi D, Wung JT. Int J Pediatr. 2012;2012:416073 Artigo Integral Efeitos de fatores pré-natais na idade gestacional para o sucesso do desmame do CPAP nasal

45. Estudos recentes em geral parecem confirmar o efeito da incidência de corioamnionite na Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR), enquanto nenhum efeito sobre displasia broncopulmonar (DBP) tem sido visto. Dados recentes sugerem maior suscetibilidade para a asma subsequente no seguimento (média de 2,2 ). Pesquisa adicional sobre este campo é necessário. Susceptibilidade genética para DBP é uma envolvente área de pesquisa e vários estudos tem relacionado diretamente o risco de DBP a variantes genômicas. Corioamnionite e lesão pulmonar nos recém-nascidos pré-termos Chorioamnionitis and lung injury in preterm newborns. Rocha G. Crit Care Res Pract. 2013;2013:890987 Artigo Integral

46. A exposição a citocinas pró-inflamatórias ou a infecção intraútero pode predispor o pulmão fetal a uma inflamação não controlada após a exposição a mínimo evento pós-natal que afeta a alveolarização normal, assim como o desenvolvimento vascular pulmonar. • O conceito de diminuição da eficácia do surfactante em um ambiente pré-natal inflamatório pode explicar a maior incidência de DISPLASIA BRONCOPULMONAR. • No presente estudo a incidência de SDR diminuiu nos grupos expostos a corioamnionite quando se controlou a idade gestacional • No entanto, a diminuição da eficácia do surfactante foi maior nos grupos CH+F+ (corioamnionite com envolvimento fetal) versus CH+F- (corioamnionite sem envolvimento fetal) ou CH-F- (sem corioamnionite e sem envolvimento fetal), sugerindo diminuição da eficácia do surfactante (dados não mostrados). Parece que oaumento dos mediadores inflamatórios ou a infecção intraútero estão relacionados com a deficiência ou inativação do surfactante

47. Neste estudo foi evidenciado que a exposição pré-natal à inflamação alterou a resposta à administração de surfactante pós-natal. • A corioamnionite histopatológica com envolvimento fetal foi associada com maior exigência de FiO2 após surfactante (um padrão semelhante nas crianças que morreram ou desenvolveram DBP) • O risco de extubação nas primeiras 48 horas pós surfactante diminuiu com o ↑ da gravidade da corioamnionite (o que pode ser explicado parcialmente pela menor idade gestacional nestas crianças). Dados do estudo sugerem que uma resposta alterada ao surfactante exógeno possa aumentar a necessidade de ventilação mecânica.

48. Abordagens alternativas podem aumentar a eficácia do surfactante em RN com corioamnionite histológica com envolvimento fetal • administração de maiores doses de surfactante; • métodos de administração de surfactante em recém-nascidos não intubados (evita-se assim a ventilação mecânica, importante modulador do prognóstico ruim pulmonar após a corioamnionite!) • enriquecimento do surfactante com aditivos com capacidade de reduzir a sua inativação (inibidores de fator nuclear kB) mostrou melhor função do surfactante nos pulmões expostos a corioamnionite

49. As citocinas pró-inflamatórias promovem o amadurecimento pulmonar por um efeito direto no trato respiratório em desenvolvimento, atuando como sinalizadoras durante o desenvolvimento pulmonar. A corioamnionite modifica o perfil da resposta do pulmão do pré-termo quando este receber um segundo estímulo, principalmente a ventilação mecânica, O2 e sepse pós-natal. Estas respostas são acompanhadas de um aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8, IL-1-beta) O pulmão inflamado pode liberar mediadores inflamatórios para a circulação sistêmica. A infecção pré-natal ou a inflamação reduz o risco de displasia broncopulmonar, mas somente se o recém-nascido não for ventilado por vários dias ou não apresentar sepse. O conhecimento dos eventos pré-natais é importante para que se possa minimizar a agressão pulmonar na fase inicial da vida destes recém-nascidos pré-termos extremos, evitando assim a ocorrência da displasia broncopulmonar.

50. Estudos epidemiológicos mostram que infecções perinatais, corioamnionite e sepse precoce são associadas com um aumento de risco de leucomalácia periventricular (LPV): este estudo provê evidências que as reações infecciosas e inflamatórias desempenham papel na patogênese da LPV. Nelson e cl demonstraram altos níveis de citocinas neonatais, principalmente o TNF-, a IL-1 e IL-6 no sangue de crianças que desenvolveram paralisa cerebral espástica. • A administração de corticosteróide pré-natal, um potente inibidor da síntese de citocinas pró-inflamatórias, associa-se com a diminuição do risco de LPV. • Comparando os cérebros com LPV e cérebro com anoxia sem LPV os autores relataram maior síntese de TNF- e IL-1 nos cérebros com LPV, sugerindo a presença de fatores adicionais (infecção) na patogênese da LPV, além da anoxia. Nos cérebros com LPV, os níveis de citocinas foram significativamente maiores no subgrupo com infecções bacterianas em relação aos RN sem infecção. Nós preocupamos muito quando sabemos que os métodos que usamos para diagnosticar infecção não nos permitem excluir infecções sutis, especialmente no contexto da evolução rápida para a morte.