1 / 52

YILIN MAKALELERİ

AKCİĞER VE PLEVRA MALİGNİTELERİ. YILIN MAKALELERİ. Dr. Nazan ŞEN Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi Göğüs Hastalıkları AD. ÇIKAR ÇATIŞMAM YOKTUR. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595-605. Giriş. İleri evre KHDAK ’ nde tedavideki en önemli değişiklikler;

katina
Download Presentation

YILIN MAKALELERİ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. AKCİĞER VE PLEVRA MALİGNİTELERİ YILIN MAKALELERİ Dr. Nazan ŞEN Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi Göğüs Hastalıkları AD

  2. ÇIKAR ÇATIŞMAM YOKTUR

  3. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595-605

  4. Giriş • İleri evre KHDAK’nde tedavideki en önemli değişiklikler; • Moleküler hedefe yönelik ajanlar • Tedavinin kişiselleştirilmesi olanağı Değişiklikler kliniğe nasıl yansıyacak???

  5. Giriş • Tartışmalar • Her bir hasta için, kişiye özel tedaviler nasıl seçilmeli? • Moleküler testlerin uygulanması gerekir mi? • Demografik faktörlerin kullanılması (histolojik subtip, cinsiyet, sigara öyküsü, vb) kişiye özel tedavi için yeterli mi? • KT veya EGFR’yi etkileyen ajanlar, EGFR mutasyonu bilinen ve bilinmeyen hastalarda, PFS ve OS üzerine etkili mi? • PFS, OS için belirleyici mi? yoksa bir sonlanım noktası mı?

  6. Amaç EGFR mutasyonu (+) X (-) hasta grupları arasında EGFR-TKİ’lerinin PFS ve OS üzerine etkisini tahmin etmek

  7. Yöntem • Çalışmaya Uygunluk ve Tanımlama • Tüm randomize çalışmalar • EGFR-TKİ X KT • EGFR-TKİ+KT X KT • EGFR-TKİ X Plasebo veya en iyi destek tedavisi • 1 Ocak 2004 – 6 Haziran 2012, ingilizce basılmış yayınlar • ASCO, ESMO, WLCC’da konferans sunularının özetleri

  8. Bulgular Şekil 1. Çalışmaların meta-analize dahil edilme-edilmeme durumlarını gösteren akış şeması

  9. Bulgular • 14.570 hasta (23 çalışma) • %31 (n:4.473) EGFR mutasyon durumu biliniyor • EGFR-TKİ tedavisi çalışmaları (n: 23) • İlk sıra tedavi (n: 13) • İkinci sıra / ardışık tedavi (n:7) • İdame tedavi (n: 3) • 13 ilk sıra çalışmaları • EGFR-TKİ X KT (n:8) • EGFR-TKİ+KT X KT (n: 4) • EGFR-TKİ X Plasebo (n: 1) • 7 ikinci sıra / ardışık tedavi çalışmaları • EGFR-TKİ X KT (n: 5) • EGFR-TKİ X Plasebo (n: 2) • 3 idame çalışması • EGFR-TKİ X Plasebo (n: 3)

  10. Erl vs CG

  11. Şekil 2. EGFR-TKİ’lerinin PFS üzerine etkisiEGFR-TKİ X Kontrol(21 çalışma)ISEL ve BR21 dışında EGFR (+) İlk sıra İkinci sıra/ardışık İdame EGFR (-) İlk sıra • EGFR (+) hastalar; ilk sıra, ikinci sıra ve idame tedavide hastalık progresyon riskini azaltır (p<0.001) • EGFR (-) hastalar; sadece idame tedavide hastalık progresyon riskini azaltır (p<0.001) İkinci sıra/ardışık İdame EGFR-TKİ Kontrol

  12. Şekil 3. EGFR-TKİ+KT’nin PFS üzerine etkisi(4 çalışma) EGFR (+) EGFR (-) Kemoterapi EGFR-TKİ + Kemoterapi EGFR-TKİ+KT X KT Kombine tedavi EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplarda hastalık progresyon riskini azaltmada etkili (p=0.04’e p= 0.03)

  13. EGFR-TKİ X KTPFS üzerine etki • EGFR-TKİ X KT • EGFR (+) subgrup: EGFR-TKİ, hastalık progresyon riskini anlamlı olarak azaltır (p<0.001) • EGFR (-) subgrup: EGFR-TKİ, hastalık progresyon riskini anlamlı olarak arttırır (p<0.001)

  14. EGFR-TKİ+KT’nin PFS üzerine etkisi(EGFR-TKİ+KT X EGFR-TKİ) EGFR-TKİ+KT X EGFR-TKİ • EGFR (+) subgrup; EGFR-TKİ+KT tedavisi, EGFR-TKİ monoterapisinden daha etkili değil (p=0.23) • EGFR (-) subgrup; EGFR-TKİ+KT tedavisi, EGFR-TKİ monoterapisinden daha etkili(p<0.001)

  15. Şekil 4. EGFR-TKİ’lerininOS üzerine etkisiEGFR-TKİ X Kontrol(19 çalışma)Lux Lung, TAILOR, KCSG-LU08-01, INFORM dışında EGFR (+) İlk sıra İkinci sıra/ardışık İdame EGFR (-) İlk sıra EGFR-TKİ İlk sıra, ikinci sıra/ardışık tedavi EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplarda OS üzerine etkili değil İdame tedavi (2 çalışma) EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplarda plaseboya üstünlüğü yok İkinci sıra/ardışık İdame EGFR-TKİ Kontrol

  16. Tartışma OS üzerine etki neden yok? • Randomizasyon kollarında progresyon sonrası tedavinin karıştırıcı etkisi • İlk sıra çalışmaların hiçbirinde hastaların başka tedavi grubuna geçiş yapması engellenmemiş • Gefinitib X KT randomizasyonu • Çoğu hasta ardışık tedavi • KT kolunda, progresyon sonrası hastaların %94.6’sına ikinci sıra Gefitinib uygulanması N Engl J Med 2010; 362: 2380-8

  17. Çalışmanın güçlü yanları Çalışmanın sınırlamaları • Tüm EGFR-TKİ’lerinin (gefitinib, erlotinib, afatinib), EGFR (+) ve (-) subgruplarda, aynı terapotik etkinliğe sahip olduğunun varsayılması • Hastaların sadece %31’inde EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmiş olması • Çalışmaların çoğunda EGFR mutasyonu için sekanslama yönteminin kullanılmış olması (duyarlılığı düşük) • Bazı çalışmalarda EGFR exon 20 mutasyonlarının kullanılmış olması (exon 20 mutasyonu EGFR-TKİ etkinliğini azaltabilir) • Kapsamlı bir derleme, çoğunluğu güncel veriler • Basılmamış yayınlar için araştırmacılarla tek tek temas • EGFR (+) ve EGFR (-) subgruplar incelenerek, mutasyonun tedaviye etkisinin uygun şekilde değerlendirilmesi • Subgruplar karşılaştırılarak bireysel çalışmaların ayrı ayrı yetersiz güç sorununun üstesinden gelmesi • Birleşik bulguların ikinci sıra ve idame tedavilerin incelenmesine olanak sağlaması • KT’ye EGFR-TKİ eklenmesinin etkisini açıklığa kavuşturması

  18. Sonuç • EGFR-TKİ’leri, EGFR (+) hastalarda progresyonu anlamlı olarak geciktirir; genel sağkalım üzerine etkileri yok • EGFR mutasyonu, EGFR-TKİ’lerinin yararını öngören biyolojik bir belirteç • EGFR-TKİ tedavisi öncesi EGFR mutasyon durumu değerlendirilmeli • İleri evre KHDAK tanılı EGFR (+) hastalarda ilk sıra tedavi olarak düşünülmesi gerekir

  19. Lancet Oncol 2014; 15: 106–13

  20. GİRİŞ Sınırlı evre KHAK’nde standart tedavi: CE+AHTRT Olguların çoğu rekürrens nedeniyle kaybedilirler Tedavide iyileşmeye gereksinim var

  21. GİRİŞ • JCOG; randomize faz 3 çalışma (JCOG9511) • Yaygın evre KHAK • C+Etoposide X C+İrinotecan • İrinotecan grubunda, yanıt ve genel sağkalım anlamlı yüksek N Engl J Med 2002; 346: 85-91 Yazarları sınırlı evre KHAK’nde C + İrinotecan kullanımını araştırmak üzere harekete geçirmiş

  22. Randomize, açık uçlu, faz 3 çalışma • Japonya’da, 36 enstItü YÖNTEM 1 siklus CE + Eş zamanlı AHTRT (İndüksiyon KRT) 3 siklus C + Etoposide 3 siklus C + İrinotecan (Konsolidasyon KT’si) Randomizasyon, 1:1 • Konsolidasyon KT • C (80 mg/m2, 1. gün) + E (100 mg/m2, 1-3. gün),3 haftada bir • C (60 mg/m2, 1. gün) + I (60 mg/m2, 1., 8., 15. gün), 3-4 haftada bir • Profilaktik kranial RT • Tam / tama yakın yanıt alınan hastalar • Hedef lezyonun en uzun çapında ≥ %70 azalma, 25 Gy, 10 fraksiyon • İndüksiyon KRT • C (80 mg/m2, 1. gün), E (100 mg/m2, 1-3. gün) • AHTRT (KT’nin 2. günü), günde 2 kez, 5/7, 3 hf, 45 Gy

  23. UYGULAMA • Çalışmaya alınmadan önce; • Toraks BT • Beyin BT / MR • Abdominal US / BT • Kemik sintigrafisi • İndüksiyon KRT sonrasında Toraks BT ile yanıt • Tüm hastalarda konsolidasyon KT’si sonunda aynı görüntüleme yöntemleri ile yeniden değerlendirme

  24. İSTATİSTİKSEL ANALİZ • Birincil sonlanım noktası • Genel sağkalım • İkincil sonlanım noktası • Yan etkiler • Progresyonsuz sağkalım • Log-rank, Kaplan Meier analizi • Başlangıçta hastalar ve hekimler kör değil • Ara anlizlerde yanlılığı engellemek için sonuçlar hekimlere maskelenmiş • 3 ara analizle çalışmaya yön verilmiş • Etkinlik analizleri • Modifiye ‘’intention to treat’’ prensibi • Güvenlik analizleri • En az bir doz çalışma ilacını alan hastalar

  25. BULGULAR 1 Eylül 2002 - 2 Ekim 2006

  26. BULGULAR Hastaların özellikleri

  27. BULGULAR Konsolidasyon tedavisi Üç siklus konsolidasyon KT’sinin başlıca tamamlanamama nedeni yan etkiler Profilaktik kraniyal RT; C + E, 76 hasta; C + I, 73 hasta

  28. BULGULAR • Ortanca takip süresi 6.3 yıl • Ortanca genel sağkalım 2.9 yıl • 3 yıllık sağkalım %48.4 • 5 yıllık sağkalım %34.3 İlk kayıt sonrası genel sağkalım

  29. BULGULAR CE grubu Ortanca OS 3.2 yıl 3 yıllık %52.9 5 yıllık %35.8 CI grubu Ortanca OS 2.8 yıl 3 yıllık %46.6 5 yıllık %33.7 Randomizasyon sonrası genel sağkalım CE grubu Ortanca PFS 1.1 yıl 3 yıllık %32.0 5 yıllık %30.2 CI grubu Ortanca PFS 1.0 yıl 3 yıllık %30.8 5 yıllık %27.7 Randomizasyon sonrası progresyonsuz sağkalım

  30. BULGULAR • Gruplar arasında primer yetmezlik bölgesi açısından farklılık yok • 175 hastada progresyon

  31. BULGULAR • Yanıt oranları

  32. BULGULAR Yan etkiler

  33. BULGULAR • Çalışma tedavisi • Tedavinin yan etkiler nedeniyle sonlandırılması • C + Etoposide; 17 hasta (%13) • C + İrinotecan; 26 hasta (%20) • Tedavi ilişkili ölüm (3 hasta) • 1; pnömonitis, indüksiyon KRT’sinden 86 gün sonra • 1; radyasyon pnömonitisi, çalışma tedavisini tamamladıktan 116 gün sonra • 1; C+ İrinotecan konsolidasyon KT’sinin 3. küründe beyin infarktı

  34. TARTIŞMA • Sınırlı evre KHAK, 2 faz 3 çalışma (CE+AHTRT) • 5 yıllık genel sağkalım %24-26 • Bu çalışmada, uygulanan rejimle sağkalımda iyileşme yok • 5 yıllık genel sağkalım tüm hastalar için %34.3 • C + E konsolidasyon KT grubunda, kadınlarda %55.3 Bu olumlu sonuçlar neden? • Hasta seçim kriterleri (ECOG 0-1, ≤70 yaş) • RT kalite kontrolü • Onam formunun prognoz için aydınlatıcı olması J ClinOncol 2002; 20: 3054-60 N Engl J Med 1999; 340: 265-71

  35. SONUÇ Sınırlı evre KHAK’nde C + İrinotecan ile sağkalımda iyileşme yok KHAK sigara ile yakından ilişkili Sigaranın bırakılması KHAK’nden ölümleri azaltmada halen en etkili yöntem Sınırlı evre KHAK’nde standart tedavi 4 siklus CE + Eş zamanlı AHTRT

  36. J Clin Oncol 2013; 31: 4179-87

  37. GİRİŞ Selenyumun akciğer kanserinde koruyucu özellikte yarar sağladığı bilidirilmiştir

  38. AMAÇ • Selenyum takviyesinin, rezeke edilmiş Evre I KHDAK’li hastalarda ikinci primer tümör (İPT) insidansını azaltmadaki etkinliğinin araştırılması • Günlük selenyum takviyesinin toksisitesi • Selenyum X Plasebo • Spesifik kanser insidansı • Kanser nedeniyle mortalite • Genel sağkalım

  39. HASTALAR VE YÖNTEMLER Primer sonlanım noktası, Akciğerin İPT insidansı • Selenyum X Plasebo, 2:1 oranında randomizasyon • Komplians, 4 haftalık alıştırma periyodu ile test edildi • Selenyumlu maya formunda selenyum (200 mcg) / aynı görünümde plasebo • Günlük 1 tablet, sabahları, 8 siklus (her bir siklus 6 ay); toplam 4 yıl

  40. HASTALAR VE YÖNTEMLER İstatistik • İPT insidans oranı: AC’de İPT olan hasta sayısı İzlenen toplam kişi-yılı sayısı

  41. HASTALAR VE YÖNTEMLER İzlem • Hastalık İzleme Komitesi önerileri • Cilt kanserlerinin (bazal/skuamöz) yan etki olarak bildirilmesi • Diyabet surveyans verilerinin toplanması

  42. Toplam 1772 hasta • 1561 hasta randomize edildi • Ekim 2000-Kasım 2009

  43. BULGULAR Tablo 1. Hastaların demografik ve klinik özellikleri

  44. BULGULAR • Birinci ara analiz (2009 yılı) • 83 hastada AC’de İPT (planlanan sonlanım noktasının %46’sı) • Selenyum X Plasebo • AC İPT insidansı ………………….. 100 kişi-yılında 1.91’e 1.36 • 5 yıllık hastalıksız sağkalım …. %72’ye %78 • Hastalık Kontrol Merkezi önerisi ile çalışma sonlandırıldı

  45. P= 0.294 224 katılımcı-252 İPT Genel İPT insidansı Selenyum 100 kişi-yılı 3.54 Plasebo 100 kişi-yılı 3.39 98 Akciğerin İPT (97 hastada) Selenyum (69 hasta) 100 kişi-yılı 1.62 Plasebo (28 hasta) 100 kişi-yılı 1.30

  46. Şekil 2. Kaplan-Meier analizi A) hastalıksız sağkalım B) genel sağkalım • 337 hastada olay gelişti: • 97 Akciğer İPT • 240 rekürrens • -169 Selenyum / 71 Plasebo • Selenyum • 5 yıllık DFS %74.4 • 5 yıllık OS %76.8 • Plasebo • 5 yıllık DFS %79.6 • 5 yıllık OS %79.9

  47. BULGULAR p=0.027 Hastalıksız sağkalım dağılımı / Sigara içme durumu Anlamlı farklılık yok (p= 0.245)

  48. BULGULAR • Toksisite • Diyabet insidansı • Cilt kanseri insidansı • Tedavi uyumu verileri • Tedaviyi bırakma nedenleri • Bazal selenyum dağılımı Gruplar arasında anlamlı farklılık yok

  49. BULGULAR Tedaviyi bırakma nedenleri • Randomizasyon basamağındaki 372 hasta tedaviyi tamamladı • En sık neden hastanın onamını çekmesi / reddi • Randomizasyon basamağında; progresif hastalık ve hastanın onamını çekmesi / reddi

  50. TARTIŞMA • Aktif sigara içicilerde selenyum, retinoid takviyelerinin yararı yok • Düşük selenyum seviyelerine sahip sigara içmeyenlerin tedavisinde daha iyi bir yaklaşım • Akciğer kanserinde koruyucu yaklaşımlar, tütün kullanımı yokluğunda en yüksek başarı şansına sahip J ClinOncol 1994; 12: 937-945 JAMA 2009; 301: 39-51

More Related