Autoimunita a imunopatologický zánět

1. Autoimunita a imunopatologický zánět

2. ÚVOD Fyziologická imunitní reakce je neoddělitelně spojena s určitou mírou poškození „vlastního“. Fyziologická imunitní reakce v sobě zahrnuje reparační mechanismy. Ve fyziologické imunitní reakci nakonec převáží pozitivní důsledky. V patologické imunitní reakci převáží negativní důsledky nad pozitivy Poškozující imunitní reakce se nazývají imunopatologické reakce Imunopatologické reakce jsou spolu s neimunologickými mechanismy příčinou poškozujícího zánětu Příčiny imunopatologické reakce jsou různé, včetně narušení „tolerance“ vlastního.

3. INDUKCE AUTOIMUNITNÍ IMUNOPATOLOGICKÉ REAKTIVITY deregulovaná apoptóza infekční podněty genetická dispozice: polymorfismus: HLA TAP TNF environment molekulové mimikry uvolnění autoantigenů individuální imunologická reaktivita (TH1, TH2, THr) narušení autotolerance IMUNOPATOLOGICKÝ ZÁNĚT

4. IMUNOLOGICKÉ ROZPOZNÁVÁNÍ - imunologický repertoár • množina rozpoznávacích struktur na T lymfocytech (TcR) • B lymfocytech (BcR) dopředu, bez znalosti příštích potřeb rozpoznávání bez přítomnosti cizorodých podnětů v embryonálním vývoji v průběhu intrathymového vývoje T lymfocytů kombinační diverzita je zesilována nepřesným připojováním V (D) J oblastí a náhodným vkládáním nukleotidů (TdT) teoretický základní repertoár tvoří 1x1016 až 1018 odlišných TcR základní repertoár TcR je degenerovaný a redundantní nepochybně obsahuje autoreaktivní T lymfocyty

5. MECHANISMUS ROZPOZNÁVÁNÍ ANTIGENŮ T LYMFOCYTY: • T lymfocyty rozpoznávají lineární peptidové • fragmenty antigenů • antigenní peptidy vznikají zpracováním v antigen • prezentujících buňkách (makrofágy, dendritické buňky, • B lymfocyty, jiné) • antigenní peptidy jsou prezentovány po vazbě • na molekuly HLA I nebo II • fenomén HLA restrikce

6. MODEL AKTIVACE T- LYMFOCYTŮ APC APC APC Ag-MHC ligand Ag-MHC ligand kostimulační interakce kostimulační interakce kostimulační interakce kognitivní interakce TcR TcR TcR T-lymfo T-lymfo T-lymfo signál I signál I signál II signál II klon. expanze efektor. funkce anergie apoptóza žádný efekt

7. T LYMFOCYTY ROZPOZNÁVAJÍ V  „KONTEXTU“ „kontext“: -kostimulační interakce („nebezpečné vzory“) -akcesorní interakce - cytokinové mikroprostředí = II. signály kognitivní interakce: TcR, HLA-Ag, CD4 (CD8) = I. signál + aktivace T lymfocytů klonální expanze efektorové a regulační funkce T-lymfo migrace B-lymfo NK

8. AUTOIMUNITA JAKO FYZIOLOGICKÝ FENOMÉN • indukce tolerance vlastního ZÁKLADNÍ IMUNOL. REPERTOÁR ZÁRODEČNÁ DNA obsahuje autoreaktivní klony přeskupení genů pro TcR náhodné bez přítomnosti Ag POZITIVNÍ SELEKCE APOPTÓZA bez afinity pro HLA T KLONY S AFINITOU PRO HLA obsahují autoreaktivní klony NEGATIVNÍ SELEKCE APOPTÓZA autoreakt. klony T KLONY ROZPOZNÁVAJÍCÍ „cizí“ + NÍZKOAFINNÍ AUTOREAKTIVNÍ T lymfo

9. AUTOIMUNITA JAKO SCHOPNOST SEBEREFLEXE V ROZPOZNÁVÁNÍ TcR interaguje s vlastními molekulami HLA v procesu rozpoznávání při negativní selekci autoreaktivních T lymfocytů je nastavena arbitrární úroveň: specifického rozpoznávání kontextu rozpoznávání fyziologický repertoár T lymfocytů obsahuje nízkoafinní autoreaktivní T lymfocyty, které v jiném “kontextu” reagují účinně na “vlastní” existence periferních tlumivých mechanismů účinná reakce na “cizí” je podmíněna reflexí vlastního” terče autoimunní imunopatologické reaktivity jsou funkčně významné molekuly a většinou se jedná o funkční místa molekul

10. IMUNOREGULAČNÍ SUBSETY T LYMFOCYTŮ imunokompetentní T lymfocyty po stimulaci antigenem pod vlivem proměnných faktorů: vyzrávají ve funkčně odlišné subsety vyznačují se produkcí odlišných cytokinových spekter regulují obranný i imunopatologický zánět

11. TH2 prezentace mikrobiálních Ag (LPS, CpG, k. lipoteichoová) dendritická b., makrofág, intenzivní, dlouhá IL-12 prezentace environmentálních Ag nemikrobiálního původu (alergeny) B-lymfocyty, slabá, krátká IL-4 TH1 TH0 INF IL-4 INHIBICE TH1 TH2 TH2 cytotoxická reaktivita produkce protilátek, izotypové přepnutí TH1 DIFERENCIACE TH0 T- LYMFOCYTŮ imunopatologická reakce IV. typu imunopatologická reakce I. typu (alergický zánět)

12. IL-4 IL-5 TH1 TH2 INF IL-6 TNF G-CSF TH3 (T reg.) CYTOKINOVÁ SPEKTRA FUNKČNÍCH SUBSETŮ TH LYMFOCYTŮ IL-2 IL-10 TGF 

13. INFEKCE JAKO INICIACE AUTOIMUNITNÍ IMUNOPATOLOGICKÉ REAKTIVITY infekce může indukovat autoimunitní imunopatologickou reaktivitu: poškozením vnitřních struktur buněk a následnou zvýšenou expresí “autoantigenů” preferenční stimulací funkčně významných subsetů T lymfo modulací faktorů určujících “kontext” rozpoznání (zesílená prezentace, cytokinové mikroprostředí, kostimulace) adjuvantními účinky mikrobiálních struktur mechanismem molekulárních mimikrů modulací apoptotického procesu

14. Strukturní: Sekvenční: mikrob: mikrob: COOH -Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Leu- NH2 hostitel: -Gln-Arg-Arg-Ala-Ala- hostitel: COOH NH2 MOLEKULOVÉ MIMIKRY MOLEKULOVÉ MIMIKRY

15. BAKTERIÁLNÍ INFEKCE • revmatická horečka: • shoda sekvencí -Gln-Lys-Ser-Lys-Gln- • M proteinu S. pyogenes a myozinu srdeční svaloviny • ankylosující spondylitis: • shoda sekvence -Gln-Thr-Asp-Arg-Glu-Asp- • enzymu nitrát reduktázy K.pneumonie • a polymorfní sekvence molekuly HLA B27

16. VIROVÉ INFEKCE • diabetes mellitus I. typu • podobnost mezi strukturou GAD (AA247-279) • a proteinu P2- C viru coxsackie B • sclerosis multiplex • homologie mezi imunodominantními úseky MBP • (AA 84-101) a hemaglutininem viru chřipky, • dřeňovým proteinem adenovirů a polymerázou • HBV, virem spalniček, HSV, EBV

17. infekce metabolické deprivace genetické poškození fyzikální faktory nádorové bujení informační deprivace imunologická reakce ontogenetické procesy APOPTÓZA JAKO INICIAČNÍ PROCES AUTOIMUNITNÍ IMUNOPATOLOGICKÉ REAKTIVITY APOPTÓZA

18. ROZPOZNÁNÍ APOPTOTICKÝCH BUNĚK IMUNITNÍM SYSTÉMEM ACAMP: apoptotic cell associated molecular pattern proteiny, fosfolipidy, cukry PRR: pattern recognition receptors integriny, lektinové a scavenger receptory makrofág: V 3, CD36 ( trombospondin R) produkcí IL-10, TGF spíše tlumí T lymfocytární imunitu dendritická b.: V 5 indukují výraznou T lymfocytární imunitu

19. AUTOIMUNITNÍ IMUNOPATOLOGICKÁ REAKTIVITA – ŠÍŘENÍ MOLEKULOVÝCH TERČŮ (MOLECULAR SPREADING) autotolerance je narušena v “nejslabším” místě probíhající autoimunitní imunopatologická reakce má sebezesilující potenciál postupně zahrnuje zvětšující se spektrum molekulových terčů po dosažení kritické úrovně autoreaktivity se klinicky manifestuje

20. intramolekulové „šíření“ intermolekulové „šíření“ MBP RNA 143 - 173 84 - 106 SSA/Ro 60 kDa SSB/La 47 kDa COOH NH2 SSA/Ro 52 kDa ? calreticulin imunodominantní epitopy MECHANISMUS MOLEKULOVÉHO SPREADINGU

21. DIABETES MELLITUS I SCLEROSIS MULTIPLEX molekulové terče molekulové terče hsp MOG proinzulin AA9-23 MBP tyrosin fosfatáza GAD PLP MAG hsp 66

22. IMUNODOMINANTNÍ EPITOPY PROINSULINU A GAD homologie s HLA II COOH epitop AA 24-36 NH2 GAD NH2 COOH AA250-273 coxsackie B, varicella AA 506-518 adenoviry EBV, CMV, HBV

23. PORUCHY APOPTÓZY JAKO PŘÍČINA AKUMULACE IMUNOKOMPETENTNÍCH BUNĚK S IMUNOPATOLOGICKOU AKTIVITOU porucha Apo/Fas  lpr porucha Apo/FasL  gld člověk - autoimunitní lymfoproliferativní syndrom autoprotilátková aktivita u nemocných s  B lymfoproliferativním onemocněním a myelomem

24. B LYMFOCYTY A AUTOIMUNITNÍ IMUNOPATOLOGICKÁ REAKTIVITA BcR vzniká obdobně jako TcR B lymfocyty rozpoznávají nativní antigen v jeho konformační struktuře bez podílu HLA selekční procesy v základním repertoáru B lymfocytů jsou omezené změny BcR v přítomnosti antigenů mechanismem somatických mutací proliferace a diferenciace B lymfocytů je pod regulačním vlivem T lymfocytů B lymfocyty slouží jako účinné APC pro T lymfocyty: cytokiny membránové interakce (CD40  CD40L)

25. B1 subset: ontogeneticky přítomny v časném postnatálním vývoji CD5/CD19+ produkují přirozené autoprotilátky izotypu IgM, polyreaktivní, nízkoafinní neindukují imunopatologický zánět B2 subset: konvenční B lymfocyty vlivem antigenu prodělaly mechanizmem somatické mutace afinitní vyzrávání expozice perzistujícímu infekčnímu agens indukují imunopatologický zánět

26. autoprotilátky: namířené proti imunodominantním epitopům epitope spreading mohou (nemusí) mít podíl na imunopatogenezi onem. jejich nález může (nemusí) mít diagnostický význam cave: zkřížené reaktivity v nedefinovaných detekčních systémech potřeba molekulově definovaných detekčních systémů (imunoblot, ELISA)

27. AUTOIMUNITA A IMUNOPATOLOGICKÝ ZÁNĚT výsledkem autoimunitní imunopatologické reaktivity je zánět s dominující poškozující složkou imunopatologický zánět je komplexní reakce těla na prolomení autotolerance zahrnuje imunologické i neimunologické mechanizmy orgánově specifická imunopatologická reaktivita orgánově nespecifická (systémová) imunopatologická reaktivita klasické členění imunopatologické reaktivity je stále užitečné pro praktickou medicínu

28. AUTOIMUNITNÍ IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE ( COOMBS, GELL) I. ATOPICKÁ REAKTIVITA ( ALERGIE) ALERGICKÝ ZÁNĚT (TH2 reaktivita ) BEZPROSTŘEDNÍ (IgE) OPOŽDĚNÁ (T-LY,M EO) III. IMUNOKOMPLEXOVÁ REAKTIVITA II. CYTOTOXICKÁ REAKTIVITA zprostředkovaná protilátkou - SYSTEMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES - (ANTINUKLEARNÍ AUTOPROTILÁTKY) (ANF) (IMUNNÍ ANEMIE, TROMBOCYTOPENIE) HORMONY ENDOKRINNÍ TKÁNĚ - T-Lymfo, MAKROFÁGY - TH1 REAKTIVITA (GRANULOMY) SCLEROSIS MULTIPLEX MEDIÁTORY RECE PTORY V. IMUNOREAKTIVITA PROTI SIGNÁLNÍM SYSTEMŮM IV. CYTOTOXICKÁ REAKTIVITA zprostředkovaná buňkami

29. BEZPROSTŘEDNÍ REAKTIVITA OPOŽDĚNÁ REAKTIVITA TH2 REGULACE makrofág mastocyt diferenciace migrace FcR-I Y alergen IgE Eo degranulace B (přemostění) uvolnění mediátorů (histamin, jiné) efektorové funkce: klinické symptomy: bronchospasmus otok vasodilatace spasmus hladké svaloviny IgE • - produkce cytokinů • produkce prostaglandinů • produkce leukotrienů • - radikály O2 a N2 • - cytotoxicita • - poškození tkání • - remodelace tkání ANAFYLAXE ATOPICKÁ IMUNOPATOLOGICKÁ REAKTIVITA - EFEKTOROVÉ FUNKCE ALERGICKÝ ZÁNĚT

31. PARADIGMA FUNKČNĚ ODLIŠNÝCH IMUNOREGULAČNÍCH SUBSETŮ T LYMFOCYTŮ UMOŽŇUJE: lepší pochopení imunopatogeneze autoimunitních imunopatologických nemocí účinnější terapeutické zásahy v blízké budoucnosti cílenou manipulací eliminovat imunobiologické příčiny autoimunitních imunopatologických nemocí