RESTLESS LEGS SYNDROME (RLS) & Periodic Limb Movement Disorder (PLMD)

1. RESTLESS LEGS SYNDROME (RLS)& Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) • M. Voorend, 28-05-2005

2. Patiënten (1) • 43 jarige vrouw • “wordt gek van de pijn in de benen” • Met name s’nachts • Hierdoor niet kunnen slapen • Moet dan gaan lopen • Geen afwijkingen bij neurologisch onderzoek en aanvullend onderzoek

3. Patiënten (2) • 38 jarige man • Pijn en “mierend” gevoel in de benen • Met name s’avonds bij rustig zitten op de bank • Onbedwingbare behoefte om de benen te bewegen • Geen verdere klachten (slaapt goed) • Geen afwijkingen bij neurologisch onderzoek en aanvullend onderzoek

4. RLS & PLMD • RLS wordt gedefinieerd door vervelende sensaties in de ledematen, welke meestal ontstaan in rust of net voor het slapen gaan. Gaat bijna altijd gepaard met een onbedwingbare behoefte de benen te bewegen. • PLMD wordt gekarakteriseerd door periodieke en repetitieve stereotiepe bewegingen tijdens de slaap.

5. Onaangename sensaties (tintelingen, jeuk, brandend gevoel of pijn) Motorische onrust (bewegen om het ongemak te verzachten) Klachten nemen toe in rust en verbeteren door activiteit Klachten `s avonds en `s nachts het hevigst Vaak geen klachten. Soms slapeloosheid of excessieve slaperigheid overdag Repetitieve, stereotype been bewegingen Geen onderliggende ziekte bekend Andere slaapstoornis (bijv OSAS) verklaart niet de been bewegingen Slaaponderzoek: Spiercontractie (0.5-5 sec) afgewisseld met interval van 5-90 sec. arousal of wakker worden tegelijk met de beenbewegingen Criteria RLS vs PLMD

6. Primair (80%, 92% familiair) Geen onderliggende oorzaak ws dominant erfelijke ziekte, gen is onbekend Secundair (20%, 13% familiair) onderliggende oorzaak gevonden bij aanvullend onderzoek Primair en secundair

7. secundair aan andere ziekten of medicatie • Medicatie: • caffeine • tricyclische antidepressiva • klassieke neuroleptica • sulpiride • lithium • mianserine • Calciumkanaal blokkers • barbituraat onttrekking • Ziekten: • Ijzergebrek • chron. Nierfalen • Rheumat. Arthr. • zwangerschap • PNP/SFPNP • foliumzuur def. • schildklierlijden • M. Parkinson • magnesium tekort

8. Polysomnographie (PSG) • PLM index • PLM arousal index • Awakening index • Slaap effectiviteit (min slaap/min bed x 100) • REM latency (min van begin van slaap tot REM slaap) • Slaap stadia (min per slaapstadium)

9. Incidentie • Primair RLS: ± 5-10% • Secundair RLS: • zwangerschap 11-27% • ijzer deficiëntie 24-42% • chronisch nierfalen 15-40%

10. RLS pathofysiologie Vasculair? Systemisch? PNP? RLS Transmitter disfunctie? Genetisch? IJzer tekort? Centraal zenuwstelsel?

11. Genetica • Families met een autosomaal dominant overervingpatroon. Geen gen bekend. • Primair RLS: 92% familiair voorkomen • 1 familie studie in 4 generaties: • anticipatie? Gemiddelde beginleeftijd daalde van 51.5 jaar naar 19.8 jaar

12. Stoornis in neurotransmissie • Verminderde dopamine-transmissie: • Werking dopamine preparaten/inductie door neuroleptica • PET/SPECT: dopamine tekort in basale ganglia • Hypoactiviteit endogeen opiaatsysteem • Werking opiaten • Modulatie dopaminerge systeem

13. ijzer •  ferritine in liquor  ijzer tekort in hersenen? •  transferrine in liquor  toegenomen ijzerverbruik? • ijzer is co-factor in de productie van dopamine receptoren • in dieren geassocieerd met  dopamine receptoren RLS patiënten: lager ijzer gehalte in substantia nigra en putamen • Hoe lager het ijzer hoe ernstiger de RLS

14. Recenter onderzoek • Verminderde inhibitie op spinaal nivo. • Diermodel: suggestie dat de A11 cellen zouden zijn aangedaan. (dopaminerge axonen naar ruggenmerg) • Kern dichtbij hypothalamus, zou dag-nacht ritme kunnen verklaren.

15. Behandeling • Behandel symptomen en niet PSG!! • Doel: Dysesthesie verminderen en werk en sociaal leven behouden • Reactie op medicatie afhankelijk van de ernst van de ziekte (combinatie therapie in ernstige gevallen)

16. Niet-farmacologische therapie • Effect van verschillende methoden zeer wisselend per patiënt • Aanpassen leefwijze: • meer/minder en regelmatig bewegen • Voeding: • minder cafeïne en alcohol, voedingssuppletie (Mg, Ca) • Slaaphygiene • Wisselbaden • Masseren • Regelmatig bewegen • Sclerotherapie

17. Medicamenteuze behandeling RLS • Dopaminerg • Sedativa-hypnotica • Anti-epileptisch • Opiaten • IJzer • Foliumzuur

18. Beperkingen studies medicamenteus • Verschillend studie design • Geen duidelijke criteria • Selectie bias ptn, ernstiger, al uitgebreid onderzocht • Soms inclusie onafhankelijk van klacht, • Ontwikkeling in diagnose stelling en definitie RLS, ptn in latere studies beter gedefinieerd

19. Dopaminerg • Werking: Stimulatie centrale dopaminerge transmissie. • Meest effectief • Levodopa preparaten of dopamine agonisten

20. Dopaminerg, L-dopa • In combinatie met carbidopa ( Sinemet®) of benserazide (Madopar®) • Meeste studies • Verschillend studie-design • Kleine sample size • Weinig gedefinieerd • Doorgaans gunstig effect

21. Dopaminerg, L-dopa • Rebound • Symptomen terug aan einde dosis, vaak extra dosis nodig (25%) • Augmentatie • Symptomen eerder op de avond, verergering symptomatologie, met uitbreiding naar bv armen • (80%) • Gewenning • Tijdelijke verergering symptomen bij stoppen medicatie

22. Dopaminerg • Pergolide, ropirinol, pramipexol • Meer effectief dan L-dopa • Verschillende studie opzet, cross-over, longitudinaal, randomized control, multi center • Overwegend gunstig effect met vermindering RLS symptomatologie en verbeterde slaap • Effect initieel zeer goed in 70-90%, na 1 jaar nog 40-75% tevreden, na twee jaar bij 33% lichte augmentatie verbeterend na extra dosis eerder op de dag.

23. Conclusie dopaminerge medicatie • L-dopa meest onderzocht, gunstig effect maar augmentatie en rebound • Geen evident verschil in werkzaamheid tussen de verschillende dopa-agonisten

24. Sedativa • Werking: • Via GABA-erge en serotonerge transmissie en vermindering van de corticale wekbaarheid • Rivotril • Geen effect in cross-over vergeleken met placebo • Wel verbetering slaap en verminderde slaperigheid overdag • Niet of nauwelijks effect op RLS symptomatologie • Effect op PLMD, vermindering PLMS, verbetering slaap

25. Anti-epileptisch, carbamazepine (Tegretol®) • Neurontin: • Carbamazepine

26. Anti-epileptisch, conclusies • Weinig onderzocht • Effect RLS symptomatologie • Verbetering slaap • Geen verbetering PLMS

27. Opiaten • Werking • Stimulatie endogeen opiaat door toediening exogeen opiaat • Verminderd met name de bewegingsonrust • Propoxyfeen • Tov placebo meer slaap, geen effect PLMD • Oxycodone (Oxycontin®) • 50% verbetering RLS symptomatologie • Verbeterde slaap • Vermindering PLMD

28. IJzer/Foliumzuur • Alleen effectief bij bewezen ijzer of foliumzuur gebrek

29. Conclusies • RLS komt vaker voor dan verwacht, incidentie 10%. Verdient meer aandacht en bekendheid • Oorzaak nog onbekend: • Genetische oorzaak? • Dopamine disfunctie? • IJzer huishouding? • Interactie centraal en perifeer zenuwstelsel? • Belangrijkste medicamenteuze behandeling RLS met dopamine agonisten • 2e keus opiaten 3e keus anti-epileptica

30. Patiënten • Beide behandeld met dopamine agonist • Patiënt 1 in begin zeer tevreden, later was ophogen medicatie nodig, uiteindelijk klachtenvermindering • Patiënt 2 met start dosis alweer tevreden, niet meer terug gezien ter controle.