Chapter 20 钙通道阻滞药 Calcium channel blockers

1. Chapter 20钙通道阻滞药Calcium channel blockers 基础药理学系 祝晓玲

2. Calcium channel blocker ——通过干扰Ca2+通道活性， 阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物 又称钙拮抗药calcium antagonists

3. Calcium is involved in the initiation of smooth muscle, neurotransmitter release, cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impulse. • The calcium channel blockers inhibit the passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmic free calcium concentration and cause the muscle to relax.

4. Type of calcium channel 钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔,易通透Ca2+ 受体门控 高电压激活Ca2+ 通道： L (long lasting)，N (neuronal)，P (purkinje cells)，Q及R型 低电压激活Ca2+ 通道：T (transient)型 电压依赖 钙通道阻滞药主要作用于L型

5. L-type calcium channelblocker • L型钙通道的分子结构是由1、2、 、和 等多个亚基所组成 • L型钙通道的1单位有三种不同状态 • 阻滞药---- 1.二氢吡啶类：硝苯地平 2. 苯烷胺类：维拉帕米 3. 苯硫卓类：地尔硫卓

6. Molecular structure of L-type calcium channel  L型钙通道由1、2、 、和 等多个亚基所组成，其中1构成通道本身

7. 钙通道1亚单位的分子结构 I II III IV DHP BTZ 5 细胞膜 6 PAA 地尔硫卓类（BTZ）结合位点 二氢吡啶类药物（DHP）结合位点 苯烷胺类药物（PAA）结合位点

8. A I (A=0, I=1) (A=1, I=1) A:激活门，I：失活门 (A=1, I=0) Nif Ver 钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态 复极化 Dil 电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统

9. 1. 钙通道阻滞药与激活态（开放态）结合，使通道向失活态转化 与失活态、静息态结合，阻滞向激活态转化

10. 2.作用选择性： • ver、dil对心脏选择性高，阵发性室上性 • 心动过速效果好。 • nif 对血管选择性高，扩血管占优势。 • 3.受体间的相互影响： • DHP受体/dil受体各被药物占领后，提高另一方对药物的亲和力。ver受体被占领后，减弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类受体被占领，也将减弱 ver受体对药的亲和力。

11. Classifications of the drugs 一、选择性Ca2+拮抗药作用于L-型Ca2+通道 1、苯烷胺类phenylalkylamines：维拉帕米verapamil 2、二氢吡啶类dihydropuridines：硝苯地平nifedipine 3、苯硫卓类benzothiazepine：地尔硫卓diltiazem 二、非选择性Ca2+拮抗药 1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类：普尼拉明等 3、其它类：哌克昔林等

12. All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic action and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue. • Verapmil and diltiazem are relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and dilate blood vessel.

13. Pharmacological actions 阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓ 1.  对心肌的作用 (1) 负性肌力作用 抑制兴奋收缩偶联--心肌收缩力↓--耗氧量↓； 扩血管作用--心后负荷↓--耗氧量进一步↓ (2) 负性频率、负性传导 negative inotropic action negative chronotropic and conductive actions —4相自发除极速率↓,窦房结自律性↓,心率↓ —0相除极↓--传导↓ERP↑:用于室上性心动过速

14. (3) 保护心肌缺血 心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、 蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死 Ca2+拮抗药保护机制： 负性肌力、频率：→心肌耗02↓ 血管扩张→后负荷↓→耗02↓ 减少细胞内钙量→ 避免细胞坏死 • 但有资料不支持，提出有↑心梗的危险

15. 2. 对血管的舒张作用 Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链 激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩 • 主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量） • 冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量↑（硝苯地平—治疗冠状动 • 脉痉挛引起的变异性心绞痛效果好） • 脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪） • 外周血管：解除痉挛（雷诺病）

16. 三种钙拮抗药对心血管作用的比较

17. 3. 对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘 4. 其他：  抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩 血管、抑制血管壁肥厚增殖、抑制脂质过氧 化、降低胆固醇  抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂 体前叶等

18. Pharmacokinetics 口服吸收完全（90%) ，首关消除明显  肝CYP 3A4 代谢 硝苯地平：F高（60-70%），代谢物多无活性，肾排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长) 维拉帕米，地尔硫卓：F低（20%）， 首过效应强（90%），肝代谢，有活性代谢物。维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严重肝病者减量。

19. Therapeutic Uses １. 防治心绞痛(anginas) 变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选 硝苯地平作用最强 稳定型： 劳累、激动时发作，可选维拉帕米、 地尔硫卓不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重， 维拉帕米和地硫尔卓效果好

20. 2. 心律失常： Varapamil（首选）、Diltiazem用于室上性心动过速  减慢4相期自动除极化速率－自律性降低 ↑房室结不应期，传导↓→取消折返,可使由 折返引发的室上性心动过速80%以上窦性复律 房颤 — iv. 使心室率↓ 硝苯地平：可反射性使心率↑—不宜应用。

21. 3. 高血压 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓： 可用于轻、中度高血压  扩张血管作用强—效佳—二氢吡啶类  兼有冠心病者—硝苯地平为宜  伴有脑血管病者—尼莫地平  伴有快速性心律失常者—维拉帕米  对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药

22. 4. 脑血管病  尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛5. 外周血管痉挛性疾病血栓闭塞性脉管炎； 末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。 常用二氢吡啶类或氟桂利嗪—扩张外周阻力血管， 解除痉挛，增加器官血流量，改善组织供血，缓 解缺血症状。

23. 6. 其他： 支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉 挛性腹痛、痛经等—verapamil

24. Adverse reactions 一般不良反应：面红，头痛，恶心，水肿，便秘 等，扩血管所致。 严重不良反应： 1）体位性低血压，扩血管所致 2）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负 性肌力--加重心衰 3）硝苯地平：扩血管—反射性心率↑—诱发 心绞痛

25. Contraindications 维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦 综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓 硝苯地平：禁用于低血压者

26. 常用钙拮抗药 • 选择作用于血管的钙拮抗药 • 硝苯地平(nifedipine) • 氨氯地平(amlodipine) • 尼莫地平(nimodipine) • 减慢心率的钙拮抗药 • 维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem) • 其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)

27. 硝苯地平nifedipine（硝苯吡啶，硝苯啶 心痛定，利心平，拜心通） t1/2: 4h, F: 60%-70% 药理作用 1. 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流 2. 扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓ 肺血管阻力↓ 肺A压↓→治肺Ａ高压症

28. 3. 对心脏的抑制作用弱 由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常 4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生

29. 应用 1. 变异型心绞痛 2. 抗高血压（目前倡导降压不用短效、速 效制剂，而用长效、缓效制剂） 3. 肺Ａ高压症 4. 外周血管痉挛性疾病 不良反应 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重

30. 氨氯地平 amlodipine（长效） • 起效慢，口服吸收好，F高， t1/2: 36h • 促进NO的生成 • 对交感神经兴奋作用弱 • 治疗高血压、心绞痛时安全

31. 同类药有： 尼莫地平 Nimodipine • 特点： • 亲脂性大，对脑血管选择性高，扩脑血管作用强 • 治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等 • 不良反应的发生率低

32. 维拉帕米Verapamil （苯烷胺类） 药理作用  • 负性频率 • 负性肌力 • P-R间期↑—— 负性传导 • 4. 扩张外周血管、冠状动脉

33. 应用 １. 室上性心动过速 ２. 心绞痛（ 耗O2↓、流量↑） ３. 高血压、肥厚性心肌病 不良反应 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓ 禁用于 心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征  

34. 地尔硫卓 Diltiazem（苯硫卓类） 药理作用----同verapamil相似 １.负性肌力 2. 负性频率：较强 3. 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑ 4. 扩张外周血管

35. 应用： １. 变异型、劳力型心绞痛有效 ２. 阵发性室上性心动过速 ３. 抗高血压 不良反应: 房室传导阻滞、低血压、皮疹、头 痛、面部潮红、水肿、禁忌症同 verapamil

36. 钙拮抗药物的治疗应用比较表 疾病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 心绞痛 稳定型 ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋ 变异型 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋ 不稳定型 ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋ 心律失常 阵发性室上速 ＋＋＋ —＋＋ 心房颤动、扑动 ＋＋ —＋＋ 高血压 ＋＋ ＋＋＋ ＋ 雷诺病 ＋＋ ＋＋ ＋ 脑血管痉挛(出血后)—＋ —

37. The therapeutic benefit of the calcium channel blockers, in hypertension and angina, is mainly due to their action as vasodilators. • Their actions on the heart give some of them an additional role as class 4 antiarrhythmic drugs, but the dihydropyridines should not generally be used for this indication because of the reducing blood pressure cause heart rate increase.

38. Questions • 简述钙拮抗药的药理作用及临床应用 • 简述verapamil、nifedipine 、 • nimodipine的作用特点 • 3.从钙调控角度阐述钙拮抗药作用环节

39. 小专论题目 钙通道阻滞剂亚型新药研究进展