Citlivost k farmakům

1. Citlivost k farmakům 1.1 Rozdílná druhová citlivost 1.2 Rozdílná individuální citlivost 1.3 Faktory ovlivňující individuální citlivost Endogenní faktory 1.3.1 Geneticky podmíněná individuální citlivost 1.3.2 Genotyp 1.3.3 Věk 1.3.4 Pohlaví 1.3.5 Tělesná hmotnost a objem 1.3.6 Biorytmus

2. 1.3.7 Výživa 1.3.8 Zdravotní stav 1.3.9 Tělní krajiny 1.3.10 Neléčebné používání farmak 1.3.11 Terapeutické použití léčiv 1.3.12 Způsob života (styl) Exogenní faktory 1.3.13 Klimatický faktor 1.3.14 Teplota vzduchu 1.3.15 Vlhkost vzduchu 1.3.16 Barometrický tlak vzduchu

3. 1. CITLIVOST K FARMAKŮM Jedním z předpokladů pro účinek farmaka je vnímavost organismu. To vyplývá i ze samotného pojmu farmakon, pokud tento chápeme v příslušných souvislostech. Pokud určitý organismus není vnímavý, nedosáhne se efektu ani po podání sebevětších dávek určité látky. Např. atropin, který mj. vyvolává mydriázu, nemůže tuto způsobit u ptáků a plazů, protože jejich duhovka není tvořena hladkým svalstvem, jehož inervaci atropin ovlivňuje. Citlivost k farmakům se liší nejen u jednotlivých druhů živočichů (druhová citlivost), nýbrž i u různých jedinců téhož druhu (individuální citlivost).

4. 1.1 Rozdílná druhová citlivost Je závislá především na rozdílech v metabolizaci farmak v souvislosti s existujícími rozdíly biochemismu různých živočišných druhů. Jako příklady pro rozdílnou druhovou citlivost se nejčastěji uvádějí: Králík snáší dlouhodobé podávání velmi jedovatého rulíku, který beze škody spásá skot i ovce. Rozdílnou druhovou citlivost vůči působení atropinu – alkaloidu z rulíku – lze vyjádřit pořadím odolnosti: králík, také morče a holub, přežvýkavci (přičemž ovce jsou pětkrát odolnější než skot), kůň; velmi citliví jsou: prase, pes a člověk. Příčinou takovýchto rozdílů je skutečnost, že v játrech a ledvinách odolných druhů jsou enzymy, kterými je atropin rychle hydrolyzován. Pro člověka jsou sc. aplikované 2 mg morfinu pro kg živé hmotnosti letální, králík však snese 300 až 400 mg/kg bez ohrožení života.

5. Mezidruhové rozdíly mohou být i paradoxní v souvislosti se způsobem aplikace farmaka. Tak např. intraperitoneálně podaný strychnin je pro krysy sedmkrát toxičtější než pro morče. Po nitrožilní aplikaci však je jedenapůlkrát toxičtější pro morče než pro krysu. Předpokládá se lepší detoxikační schopnost jater u morčat než u krys, která se plně uplatní při ip. aplikaci strychninu. Skot spásá bez následků listy náprstníku v množství několikanásobně vyšším než je např. letální dávka pro koně; to souvisí s tím, že v předžaludcích skotu jsou glykosidy náprstníku rychle štěpeny, takže jako takové nejsou rezorbovány. O kočkách je známo, že jsou velmi vnímavé k působení fenolů a kresolů. Úměrné dávky hexobarbitalu, podané člověku a myši, vyvolávají u člověka spánek několikahodinový, u myší jen desetiminutový. Obvyklé dávky dihydrostreptomycinu podávané savcům nejsou zdaleka terapeutickými dávkami pro kuřata.

6. 1.2 Rozdílná individuální citlivost Projevuje se u různých jedinců téhož druhu. Po shodné aplikaci stejného množství téže látky ve shodné formě se neprojeví u jednotlivců téhož druhu naprosto shodné účinky co do kvality ani kvantity (individuální variabilita reakcí jako vlastnost biologického materiálu). U biologického materiálu jde často o variabilitu ve formě normální distribuce. Jestliže se např. změří délka několika tisíc semen jednoho druhu, zjistí se, že jednotlivá semena jsou různě dlouhá. Délka každého semene je výsledkem náhodné kombinace velikého počtu různých kladných a záporných vlivů. Většina semen však bude mít délku průměrnou; semen delších i kratších bude méně, a to tím méně, čím více se jejich délka bude lišit od délky průměrné. Toto rozdělení četnosti výskytu různě dlouhých semen je dáno tím, že pravděpodobnost výskytu kladných a záporných vlivů je stejná; proto je nejvíce semen průměrné délky. Rovněž však převládnutí kladného nebo záporného vlivu je přibližně stejně pravděpodobné; proto jsou i odchylky na obě strany od průměru stejné. Znázorní-li se četnost výskytu semen různé délky graficky, vzniká křivka normální distribuce (normála, Gaussova křivka).

7. Obdobně je tomu s rozdílnou citlivostí i pokud jde o účinek farmak. U naprosté většiny jedinců stejného druhu se objeví reakce odpovídající dosavadním zkušenostem a znalostem o působení toho kterého farmaka. V menší míře se však vyskytnou i účinky více či méně odlišné, slabší i silnější. Bez značných odchylek od průměru (od většiny) budou výsledky u biologického materiálu co nejvíce vyrovnaného (zvířata stejné kategorie věkové, hmotnostní, stejného pohlaví, chovaná za stejných podmínek, z jednoho vrhu atd.), což má význam především pro experimentální práci s malými laboratorními zvířaty s relativně malými počty. Ani v těchto případech však účinky u jednotlivých zvířat nejsou naprosto shodné.

8. V terénní praxi pak je biologický materiál mnohem různorodější i pokud jde o jedince téhož druhu. To prakticky znesnadňuje předvídání výskytu odchylných reakcí, které by jistě bylo velice žádoucí. Kromě toho faktory, které podmiňují rozdíly v reakci jedince na podané biologicky aktivní látky jsou tak vázány na živý organismus jako celek, že časté a četné úvahy o možnostech přenosu dat z laboratorních zvířat na pacienta (tedy mezi živočišnými druhy) musí brát v úvahu veliký počet specifických faktorů, takže vůbec nejde o jednoduchou záležitost; úvahy o korelaci výpovědí pokusů in vitro a in vivo je možno na základě existující citlivosti organismů jako celku pokládat za prakticky nereálné.

9. 1.3 Faktory ovlivňující individuální citlivost (Endogenní faktory)

10. 1.3.1 Geneticky podmíněná individuální variabilita Rozdílné predispozice organismů mohou významně ovlivnit citlivost vůči farmakům. Jde o případy, které lze přiřadit k rovněž geneticky podmíněné biologické variabilitě, jako reakce mimo tento rámec v důsledku geneticky podmíněných odchylek ve smyslu zvýšené či snížené citlivosti, vyskytujících se např. v určitých příbuzenských celcích. Studiem a vysvětlováním těchto vztahů se zabývá farmakogenetika. Jde o případy, kdy např. určitá metabolická nedostatečnost nijak neohrožuje vývoj a život jedince; teprve když se dostane do styku s určitým farmakem, projeví se porucha výskytem neobvyklé reakce, protože biologicky aktivní látka není normálně metabolizována, protože schází k tomu potřebný enzym, který organismu nebyl dán apod.

11. Jako časté příklady se v humánní populaci uvádějí takto podmíněné rozdílné reakce na dikumarol, succinylcholinchlorid či kyselinu askorbovou. Za snížené aktivity cholinesterázy (atypická cholinesteráza) se projeví zesílení působení sukcinylcholinu vyšším stupněm myorelaxace s výskytem apnoe. Na druhé straně pak jsou jedinci, u nichž se účinnost uvedeného myorelaxancia snižuje na 10 – 20 % normálního efektu v důsledku vyššího stupně hydrolýzy. Účinnost succinylcholinchloridu se tedy podle jeho metabolizace pohybuje v rozpětí faktoru 10 – 100. Biologická dostupnost vitamínu C se podle individuální, geneticky podmíněné citlivosti liší až trojnásobně. Na tom se podílí celá řada faktorů, ovlivňujících rezorpci v gastrointestinálním traktu.

12. V některých případech, známých z medicíny, se určitá dědičně podmíněná nedostatečnost může týkat značné části populace v určité oblasti. Pokud nebyly známy příčiny vzniku tak odlišných reakcí na aplikovaná léčiva, zahrnovaly se i tyto případy do idiosynkrazie, kterou se rozumí přecitlivělost vůči některým látkám (tedy alergie bez předcházejícího kontaktu se senzibilizujícím alergenem), která se v řadě případů může během života jedince několikrát objevit a opět vymizet. Také formy idiosynkrazie jsou mnohotvárné a mohou být i velice nebezpečné.

13. 1.3.2 Genotyp Zvláštní formou geneticky dané rozdílné citlivosti je rozdílná citlivost různých plemen. Etnofarmakologické studie dokládají rozdíly mezi různými skupinami lidí v těchže geografických pásmech, takže nejde o rozdíly, které by byly vyvolávány rozdílnými klimatickými poměry. Meziplemenné rozdíly u zvířat jsou obecně známy. Šlechtěným plemenům se přisuzuje na základě dlouhých zkušeností menší odolnost než křížencům. Sami jsme v experimentu prokázali významně vyšší výskyt vedlejších účinků po aplikaci tetrachlormetanu v ovci merino než u Valašek. Po podání hexobarbitalu byly pozorovány rozdíly v účinku u myší konvenčních a bezmikrobních; předpokládá se, že v tomto případě se projevuje vliv rozdílů v poměrné velikosti jater k tělesné hmotnosti. Dále je významná různá citlivost plemen psů k ivermectinům (chrti atd.).

14. 1.3.3 Věk Běžně se rozlišují různé věkové kategorie, a to perinatální, neonatální, dětství, dospívání, dospělost a stáří. V současné době se tyto kategorie berou v úvahu i při léčebné péči. Teze prvního rektora naší Vysoké školy, prof. Babáka: „Na dětský organismus se nelze dívat jako na zmenšené vydání organismu dospělého, nýbrž jako na organismus sui generis“.Věkové kategorie však nejsou od sebe striktně odděleny. Farmakokinetické studie dokládají, že z hlediska působení farmak na rozdílné staré organismy je žádoucí detailnější klasifikace věkových kategorií.

15. Obecně se uvádí pokles tělesných funkcí u člověka po dvacátém pátém roce věku: např. průměrné snížení v % za rok je pro: • obecný metabolismus - 0,38 • srdeční aktivitu - 0,75 – 1,01 • buněčnou hmotu - 0,2 (samci) a 0,16 (samice) • celkovou tělovou tekutinu - 0,2 (samci) a 0,13 (samice) • nitrobuněčnou tekutinu - 0,38 • tubulární sekreci - 0,62 • maximální dechovou kapacitu - 1,18 • vitální kapacitu - 0,81 • krevní oběh: • mozek - 0,35 – 1,5 • srdce - 0,5 • játra - 0,3 – 1,5 • ledviny - 1,1 – 1,9 • tkáně - 1,3 Vezme-li se v úvahu ztráta většinou o 1 % ročně, jde o velice drastickou alternaci.

16. S věkem související změny jsou mnohotvárné. Na průběhu krevních hladin farmak se podílí mnoho faktorů, jako prostupnost cév, funkce oběhu, aktivita endokrinní, funkce imunitního systému, stav nervového systému. Je tedy značně změněna distribuce farmak, jejich vazba na plasmatické bílkoviny, jejich biotransformace i exkrece, což se většinou nijak nebere v úvahu. Změny související s věkem jsou velice významné pro farmakokinetiku. Vždyť např. jen to, že během života člověka klesne v organismu celková tělní tekutina z 82 % na 55 %, a extracelulární z 36 % na 18 %, naznačuje výrazné důsledky těchto změn pro farmakokinetiku. Rozdíly mezi novorozenci a dospělými ve vazbách látek na plasmatické proteiny se liší o 20 %.

17. U ampicilinu či digoxinu dochází s přibývajícím věkem až ke zdvojnásobení vazby. Pokud jde o biotransformaci, počítá se obecně s tím, že poločas eliminace se s přibývajícím věkem zkracuje, a to v různé intenzitě u různých látek. Funkce ledvin se s věkem mění; zvyšuje se glomerulární filtrace a snižuje tubulární sekrece – tím se prodlužuje biologický poločas farmak. Vylučování teofylinu se u člověka 80ti-letého snižuje na polovinu množství vylučovaného u 20ti-letého. Také renální exkrece penicilinu se obdobně snižuje, takže poločas se prodlužuje na dvojnásobek (23 : 52 min).

18. Za významné pokládáme zjištění, že věkové podmíněné změny v působení farmak nemají shodný průběh u různých živočišných druhů, a že změny v účinnosti a toxicitě farmaka nemusí probíhat paralelně. Tak např. sedativní účinek fenobarbitalu (ve shodné dávce pro jednotku hmotnosti) je slabší u mladých myší (především samců), zatímco toxicita (LD50 a LT50) je pro mladé větší než pro dospělé. U kuřat stoupá s věkem tolerance vůči streptomycinu. U rozdílně starých morčat a u kuřat bylo možno rozdíly v působení srdcových glykosidů uvést do souvislosti s poměrnou hmotností srdce ve vztahu k hmotnosti těla. Dospělé krysy jsou vůči letálnímu působení kofeinu vnímavější než mladé.

19. Podle změn ve farmakokinetice se u člověka doporučuje podat starším jedincům jen 60 – 70 % standardní dávky metronidazolu. Věkově závislým změnám podléhá i kinetika sulfonamidů, což se projevuje mj. rozdíly v krevních hladinách. Také pesticida působí v organismu rozdílně v závislosti na věku; chlorované uhlovodíky jsou pro mláďata krys méně toxické než pro dospělé; podobné rozdíly jsou i u antikoagulačních rodenticid. U organofosfátů je tomu naopak.

20. 1.3.4 Pohlaví Vliv pohlaví se výrazně projevuje ve farmakokinetice. Rozdíly spočívají převážně v rozdílech enzymatické aktivity. Zčásti pak jde o vznik rozdílných metabolitů u samců a samic. Nejčastěji se jako příklady uvádějí o 33 % vyšší aktivita enzymu metabolizujícího kyselinu acetylosalicylovou u mužů než u žen, o 30 % delší poločas fenazonu (antipyrinu) u mužů než u žen, vzhledem k vyšší metabolické aktivitě u těchto. Rozdílné působení fenobarbitalu u mladých a dospělých myší bylo významně ovlivněno i pohlavím; vůči tlumivému působení fenobarbitalu na CNS jsou zvláště odolní mladí samci.

21. Také krevní hladiny penicilinu G po orální aplikaci jsou u psů nižší než u fen. Rovněž hladiny oxytetracyklinu jsou u samců krys nižší než u samic. Aplikací pohlavních hormonů krysám byla prokázána souvislost mezi pohlavím a exkrecí acetylsulfadimidinu, která je u samic větší. Sérové hladiny salicylové kyseliny u žen jsou vyšší než u mužů. Z širokého klinického materiálu z humánní medicíny lze soudit, že u žen se vedlejší účinky léčiv vyskytují obecně častěji než u mužů.

22. 1.3.5 Tělesná hmotnost a objem Ve veterinární medicíně je dosud běžné stanovovat dávku léčiva podle tělesné hmotnosti. Za přesnější ukazatel se pokládá povrch těla, který je u člověka dán: 0,425 hmotnosti x 0,725 výšky x 71,84 (koeficient). Průměrná plocha je 1,73 m2.Látky rozpustné v tucích je třeba u adiposních pacientů podávat ve vyšších dávkách než u hubených. Na druhé straně nelze např. barbituráty dávkovat přesně podle hmotnosti např. u tučných prasat, neboť barbiturát působí na CNS, jehož poměr k tělesné hmotnosti se nemění paralelně s jejím přibýváním v důsledku ztučnění. Je tedy třeba hmotnost i plochu povrchu těla jako podkladů pro dávkování léčiv korigovat zvážením vlivu dalších faktorů ovlivňujících citlivost organismu.

23. 1.3.6 Biorytmus Endogenní faktory zapříčiňují výkyvy v citlivosti, které jsou nepochybně významné pro biologickou dostupnost farmak i pro jejich působení; chronobiologie, chronomedicína, chronoterapie, chronofarmakologie a chronotoxikologiea zvl. chronofarmakokinetika. Biorytmy ovlivňují jak celý organismus, tak jednotlivé orgány i jednotlivé buňky. Výkyvy mohou probíhat v sekundách, minutách, hodinách, dnech (cirkadiánní rytmus), měsících (cirkatrigintánní) nebo roční (cirkaanuální). Velice časově závislé jsou rozdíly v aktivitě živočichů, což obměňuje i působení farmak. Tak např. existuje údaj, že letalita fenobarbitalu (i.p.) pro krysy se mění mezi 11 h a 14 h z 0 na 100 %. Časovému faktoru významně podléhají absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece. Např. vitamín K1 podaný krysám o půlnoci je vstřebán téměř třikrát lépe než v 6 h.Exkrece metabolismu griseofulvinu u člověka je v poledne dvojnásobná ve srovnání s 8 h.

24. I na fyziologické (biochemické) úrovni lze zaznamenat cirkadiánní kvantitativní změny krevních a orgánových komponent (substráty, enzymy, hormony) v rozpětí až 200 % průměrných 24 hodinových hodnot, a to i v chovech s maximálně standardními podmínkami prostředí. Cirkadiánní rytmus je významně ovlivňován způsobem života (životním stylem, způsobem chovu, technologiemi), tedy režimem „noc - den“, dobou krmení, klimatickými faktory, změnami teploty apod. Nejznámější je cirkadiánní variace tělesné teploty. Z toho vyplývá řada důsledků pro farmakokinetiku; různé takto ovlivňované parametry zahrnují zejména rozpustnost, difusi, desintegraci pevné lékové formy, stabilitu, metabolické procesy, vazbu na bílkoviny apod. Zvýšenou tělesnou teplotou je snižována žaludeční acidita, zkracována doba postupu potravní masy v GIT, ale i zvýšená produkce žluči.

25. Nemalý význam má teplotní biorytmus pro aplikaci léčiv ve formě suppositorií. Při jejich opakované aplikaci běžným způsobem se nedosahuje rovnoměrné biologické dostupnosti podaného léčiva. Denní biorytmus při dělení buněk je třeba respektovat, zvl. při chemoterapii nádorovitého bujení. Obecně lze pokládat za prokázané, že při konzervativní terapii není při opakované aplikaci stejných dávek zajištěna stejnoměrná koncentrace léčiva v organismu, a tím ani pravidelný účinek, a že tedy chronoterapií s dávkami přizpůsobenými citlivosti v biorytmu - tedy s rozdílnými - lze dosáhnout lepšího účinku.

26. 1.3.7 Výživa Pro farmakoterapii je třeba brát v úvahu kvalitativní a kvantitativní aspekty výživy. Pro biologickou dostupnost farmaka není důležité jen složení potravy, nýbrž i časový odstup mezi jejím přijetím a podáním léčiva. V současné době již existuje v humánní oblasti řada studií o interakci složek potravy a farmak. Tak např. plasmatická hladina isoniazidu se může přijetím potravy redukovat na 50 %, zatímco mírná konzumace alkoholu může redukovat biologickou dostupnost až o 96 %. Významný aspekt absorpce farmak v gastrointestinálním traktu představuje doba pasáže potravní masy. Ta je závislá mj. na typu přijímané potravy. Poločas vyprázdnění žaludku člověka je 15 min pro vodu, 60 min pro roztoky cukru a 100-120 min pro pevnou potravu. Vyprazdňování žaludku a posun potravní masy ve střevech je ovlivňován nejen různými fyzikálními vlastnostmi přijaté potravy, nýbrž i tělesnou aktivitou. Patologické změny jako průjem či obstipace mohou měnit normální poměry až desetinásobně.

27. Individuální citlivost se mění také hladověním. Dlouhodobě hladovějící krysy v experimentu spaly po etanolu a pentobarbitalu kratší dobu než normálně krmené; po 24 hodinové hladovce se však doba spánku prodlužuje. Podobně jako kvalita potravy se na farmakologickém působení léčiv podílí i léková forma. Rozdíly v rezorpci ve střevě jsou mezi roztokem a pevnou lékovou formou, mezi látkou čistou či podanou v surovém stavu (v technické jakosti) s řadou balastních příměsí apod. Pro lepší vstřebání látek za účelem celkového působení se nezřídka zavádí 24 hodinová hladovka, zejména v experimentu.

28. 1.3.8 Zdravotní stav V souvislosti s onemocněním se mění řada tělesných funkcí, které většinou nejsou přímo zaznamenávány, přestože se mohou významně projevit ve farmakokinetice. V úvahu se bere narušení funkce ledvin. Zvýšení koncentrace sérového kreatininu výrazně prodlužuje biologický poločas penicilinu (z 52 na 118 min). Amobarbital a další látky, které se váží na proteiny, mají v důsledku snížení této vazby zkrácený poločas. Březost ovlivňuje významně kinetiku biologicky aktivních látek. Podobně jako u vlivu věku, uplatňují se při tom různé faktory. Obecně se tělesné pochody zpomalují, resp. Snižují. Tak např. aktivita GIT je jen 50 – 70 % oproti kontrolám, aktivita enzymů je snížena. Absorpce se rovněž snižuje asi na polovinu, k čemuž se však v praktické farmakoterapii zatím jen zřídkakdy přihlíží. U těhotných žen se významně prodlužuje eliminace kofeinu, který se mj. akumuluje ve fetálním kompartmentu.

29. 1.3.9 Tělní krajiny Zvláště při lokální aplikaci farmak může místo aplikace výrazně ovlivnit působení farmaka. Kůže je na různých místech těla rozdílná. Tak např. zevně na kůži aplikovaný organofosfát se z různých míst povrchu těla vstřebává rozdílně. Rozdíly v rezorpci s povrchu těla je třeba brát v úvahu při takovémto podání léčiva k dosažení celkového působení na organismus. Spíše je při lokální aplikaci (např. mastí apod.) třeba počítat s tím, že může dojít k nežádoucímu vstřebávání. Je třeba respektovat rozdíly v kvalitě kůže, a také zvážit další faktory, které ji mohou změnit. Obecně platí, že místo aplikace (spolu s lékovou formou) se významně podílí na ovlivňování působení farmak.

30. 1.3.10 Neléčebné používání farmak Jde o další významný faktor, který ovlivňuje individuální citlivost organismu. U lidí je to faktor související se životním stylem. Je to např. konzumace alkoholu, kde i při mírném konzumu je třeba počítat s ovlivněním biologické dostupnosti řady látek. Tak např. clearensové hodnoty (rychlost očištění krevní plazmy v ledvině od určité látky) teofylinu jsou u abstinenta 65 ml/h/kg, u konzumenta alkoholu 58,3 ml/h/kg, a u alkoholika 22 ml/h/kg – což tedy v extrémním případě představuje rozdíl trojnásobný. Kouření naopak zvyšuje clearens teofylinu; podobně působí i kofein, fenazon, lidokain, fenacetin.

31. Při tom se výrazně uplatňuje i věkový faktor – s přibývajícím věkem se toto zvyšování změnšuje. U zvířat má neléčebné použití farmak poněkud jiný charakter. Jde především o záměrnou medikaci látkami v souvislosti s technologií chovu a s živočišnou produkcí. Jde zejména o farmakostimulaci růstu a produkce, a o zásahy do fyziologických funkcí zejména v oblasti reprodukce (např. synchronizace říje). Obecně pak nelze v této souvislosti vyloučit případy, kdy organismy jsou dlouhodobě vystaveny nežádanému a nežádoucímu působení cizorodých látek (xenobiotika) z prostředí (zvl. pesticida, průmyslové spady a jiné znečištěniny životního prostředí).

32. 1.3.11 Terapeutické použití léčiv Jde podobně jako při neterapeutickém použití farmak především o možné interakce s dalšími léčivy. Jestliže se v současné době používají léčiva k farmakoprofylaxi a metafylaxi ve formě medikace krmiv, není vyloučeno, že během této medikace terapeuticky použitá další léčiva, např. k terapii akutního onemocnění, mohou podnítit vznik výrazně se projevující interakce farmak. Vedle toho je třeba změny citlivosti organismu vyvolávané jednou látkou respektovat i v případech, že se podávají lékové kombinace.

33. 1.3.12 Způsob života (styl) Různé návyky, chování podmíněné určitými vlivy prostředí, ale i osobní hygiena, vytvářejí další faktor individuálně rozdílné citlivosti organismu. U zvířat jde o širokou oblast způsobu chovu, zahrnující mj. vliv ustájení, krmení, zoohygienická a technologická opatření. Sociální faktor výrazně ovlivňuje citlivost jedince v různých, pro něj neobvyklých, odlišných podmínkách způsobu života. Takže např. izolované držení zvířat normálně žijících v hejnech, stádech, mění významně jejich citlivost i pokud jde o působení farmak. Ze známých případů jde převážně o zvýšení odolnosti vůči působení farmak. Uvádí se, že izolovaně chované myši jsou odolnější vůči toxickému působení amfetaminu.

34. U zvířat není ani zanedbatelný faktor socializační při užším soužití s člověkem. Není třeba připomínat vztahy člověka a zvířat chovaných v domácnosti, např. obecně známé úzké vztahy psa a jeho chovatele. Bylo však popsáno, že i kuřata odchovaná se zvýšenou péčí ze strany člověka (užší kontakt – zvukový, dotýkání, přímé krmení aj.) byla odolnější vůči infekci E.coli v 7. týdnu jejich života, než kontrolní. Příznivý vliv dobrého zacházení a vytváření bližších vztahů mezi chovatelem a jeho zvířaty byl exaktně potvrzen i lepším prospíváním prasat a dojnic. Obecně pak platí, že fyzická aktivita podněcuje enzymatické pochody a snižuje krevní hladiny tuků. Jednoznačně také zvyšuje biologickou dostupnost farmak, jak bylo u řady léčiv prokázáno v experimentu.

35. 1.3.13 Klimatický faktor(Exogenní faktory) Jde o periodický faktor, vytvářející bioklima. Vliv klimatu byl dávno poznán, mj. i podle výskytu určitých onemocnění v souvislosti s roční dobou. Tak např. výskyt chřipkových onemocnění s letálním průběhem u člověka je častější v dubnu, než při stejném zhoršení počasí během května až září. Také mortalita při srdečních a oběhových onemocněních souvisí se zhoršením počasí v květnu a říjnu, nikoliv však v jiných měsících; mortalita je proti průměru vyšší o 30 – 40 %. Dobré počasí v uvedených měsících snižuje mortalitu na průměrnou hodnotu.

36. 1.3.14 Teplota vzduchu Jde o faktor neperiodický, který významně ovlivňuje biologickou dostupnost farmak. Je znám v principu opačný vliv teploty na chemické a fyzikální procesy. Vedle změn teploty ovzduší je třeba počítat i s eventuálními změnami teploty prostředí, ve kterém jsou zvířata chována. Nevezmeme-li v úvahu vyložené havárie v důsledku selhání techniky (klimatizace), je nutno počítat s vlivem zevní teploty na organismus, a tím i na jeho citlivost k farmakům. Popisuje se např. zvýšená toxicita kortizonu, efedrinu, reserpinu při zvýšené teplotě, zatímco prokain, kofein a pentetrazol mají indukční periodu, která zabraňuje uplatnění vlivu teploty na jejich farmakokinetiku. Obecně je známo medicínské využití hypotermie při těžkých operacích, i to, že celková anestetika sama snižující tělesnou teplotu, působí silněji za nízké teploty prostředí. V souvislosti s teplotními změnami je třeba pamatovat na změny v prokrvení kůže, kterým je výrazně ovlivňováno vstřebávání látek s povrchu těla. Na opicích se zjistilo, že při shodném množství organofosforového jedu sarinu, přežila všechna zvířata při 25°C, zatímco při 38°C uhynulo 72 % opic.

37. 1.3.15 Vlhkost vzduchu Mezi bioklimatickými faktory má i vlhkost vzduchu vliv na působení farmak ve vztahu k individuální citlivosti. Jde především o ovlivnění tělesné teploty, jejíž význam byl již probrán mezi endogenními faktory. Např. při relativní vlhkosti nad 80 % je LD50 nikotin-bitartrátu u krys s 83 mg/kg, při vlhkosti nad 80 % je to 94 mg/kg. Zvláště ve výsledcích experimentálních prací je tedy zapotřebí uvádět jak hodnoty teploty vzduchu a jeho vlhkosti, tak i roční dobu a barometrický tlak, resp. respektovat je jako faktory ovlivňující citlivost organismu.

38. 1.3.16 Barometrický tlak vzduchu Jsou známy změny stavu organismu vyvolávané rozdíly tlaku vzduchu (horské výstupy, lety), související se změnami parciálního tlaku kyslíku. Existují experimentální doklady o změnách v účinku léčiv v závislosti na změně tlaku vzduchu, stejně tak i tzv. atmosferózy, t.j. onemocnění z atmosférických vlivů, zejména barometrické deprese. Je to např. u koní výskyt kolikových onemocnění v souvislosti se změnou počasí. Obecně se uznává, že změny tlaku vzduchu mají za následek řadu změn v organismu, které se více či méně projevují změnou individuální citlivosti organismu a zasahují i do farmakokinetiky různých léčiv.

39. Pro farmakoterapii by bylo velice cenné, kdyby všechny změny v citlivosti organismu, především změny individuální, vedoucí ke změnám v účinnosti a toxicitě farmak, mohly být komplexně respektovány v praktické dosologii pro farmakoterapii. Zatím však je k tomuto ještě daleko. Je tomu tak i proto, že vlivů měnících citlivost k léčivům je velice mnoho a jejich působení nemá ani v jednotlivých případech stejný charakter, tozn. neuplatňují se ve stejné intenzitě ani ve stejné kvalitě u různých druhů živočichů ani u jedinců a jsou značně rozdílné u různých léčiv. Pokud tedy nebudou získány další poznatky na úseku mechanismu účinku farmak, které by bylo možno zobecnit, zůstávají i poznatky o vlivu různých faktorů na změnu citlivosti organismů a tím i na změnu působení farmak, pro dosování léčiv použitelné jen v nepočetných, zcela jednoznačných, konkrétních případech. V návodech na používání léčiv se objevují zatím jen tenkrát, pokud jde o změny velice výrazné, zejména v případech hrozících vážnými následky.