Thrombocyta aggregatio g tl s

1. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Thrombocyta aggregatio g�tl�s Pfliegler Gy�rgy Ritka Betegs�gek Tansz�k II.Belklinika, Belgy�gy�szati Int�zet DE OEC

2. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta aggregatio g�tl�s klinikai jelentos�ge A v�rlemezk�k fiziol�gi�s szerepe elsodleges haemostasis �rs�r�l�sek helyre�ll�t�sa, v�rz�scsillap�t�s M�sodlagos haemostasis Sejtfelsz�n�k (phospholipid anyagaik) r�v�n az alvad�s aktiv�l�sa A v�rlemezk�k patol�gi�s szerepe K�rosan fokozott aktivit�suk sz�mos k�r�llapot kialakul�s�ban vagy s�lyosbod�s�ban j�tszik fontos szerepet. A (fokozott) v�rlemezke-aktiv�l�d�s g�tl�sa ez�rt t�bb ter�pi�s protokollnak r�sze.

3. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010

4. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 V�rlemezke aktiv�l�d�s (pl. a s�r�lt endothelen) a receptorok expresszi�ja a GPIb/V/IX! GPIb?? vWF collagen receptorok (pl. GPVI, GPIa)! ?? subendothel. Coll). alakv�ltoz�s (shape change) felsz�n sokszoros�ra no a s�r�lt fel�lethez tapad�s (adhaesio) (ADP, thromboxan-A2, thrombin, adrenalin) seg�ti elo. a keringo thrombocyt�k kapcsol�d�sa az elsodleges thrombocyta r�teghez (aggregatio) GPIIbIIIa receptorok r�v�n alvad�s thr-PL, a prae-mRNS aktiv�l�d�sa? TF + TF (egy�b forr�sb�l, pl. tumor sejtek) ? TF/VIIa ? fibrin ? thrombocyta thrombus, majd vvs, egy�b sejtek �elakadnak� ? stabil vegyes thrombus

5. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Az endothel antithrombotikus mechanizmusai arachidonsav-prostacyclin Thr cAMP? L-arginin-nitrogen NO cGMP ? Cai++? ecto-ADPase utak Thr k�rnyezetben ADP, ATP ?

6. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Thrombocyta g�tl�s (�antiplatelet therapy�) Thrombocyta g�tl�s = aggregatio g�tl�s? Nem! Direkt thrombocyta g�tl�s � endothel v�dekez�s eloseg�t�se (mint antikoagul�ns vs endogen antikoagul�nsok) K�l�nb�zo v�rlemezke funkci�k Adhaesio Alakv�ltoz�s Aggregatio (elsodleges, m�sodlagos), release, prokoag.akt. Irreverzibilis - reverzibilis

7. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Thrombocyta-g�tl�k �Hagyom�nyos� k�sz�tm�nyek nem-steroid gyullad�sg�tl�k aspirin COX-1 g�tl�s: AA-TXA2 �t (r�szleges, irreverzibilis) a thienpyridinek clopidogrel, ticlopidine, prasugrel thrombocyta-felsz�ni ADP receptor (P2Y12) g�tl�s (r�szleges, irreverzibilis) glycoprotein IIbIIIa receptor g�tl�s abciximab, eptifibatid, tirofiban Thr-fibrinogen/fibrin-thr kapcsolat ? g�tolt (teljes) Phosphodiesterase g�tl�s Dipyridamol cAMP? �j typus� thrombocyta-g�tl�k Receptor g�tl�k reverzibilis ADP receptor g�tl� ticagrelor, cangrelol, AZD-6140 (nem thienopyridinek) PAR � receptor g�tl�k E 5551, SCH 53048, vorapax GPVI/IB g�tl�k collagen, ristocetin aggregatio szelekt�v g�tl�i

8. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Az antiplatelet kezel�s form�i Mono (antiplatelet) ter�pia Kombin�lt (antiplatelet) ter�pia Kombin�lt antiplatelet + antikoagul�ns ter�pia

9. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Antiplatelet gy�gyszerek k�lcs�nhat�sa m�s gy�gyszerekkel aspirin-ibuprofen clopidogrel - CYP3A4 g�tl�k/stimul�l�k, clopidogrel � protonpumpa g�tl�k (akt�v metabolitt� bont�s g�tl�sa, kompet�ci�) Elozm�ny: PPI-k cs�kkentett�k a clopidogrel CV hat�konys�g�t Ellentmond� adatok. 2010.06.PCI ut�n, a PPI-t szedokben nem volt k�l�nbs�g, a k�t legink�bb �gyan�s�tott� PPI eset�n (omeprazol, esomeprazol) pedig �ppen kevesebb volt a nagyobb cardiovascularis sz�vodm�ny! Eur�paiakban (CYP2C19 kevesebb a funkci�t k�ros�t� mut�ci�; PPI csoportban t�bben szedt�k a clopidogrel 6 h� eltelt�vel is); �j k�sz�tm�nyek megjelen�se � �alarm� v�letlen egybees�se� Javaslat: 12 h idok�l�nbs�g clopidogrel �s PPI bev�tel k�z�tt; pantoprazol?

10. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Nem thrombocyta g�tl� hat�ssal alkalmazott k�sz�tm�nyek antiplatelet mell�khat�ssal

11. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Nem antiplatelet szer (heparin) thrombocyta mell�khat�sa: HIT

12. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei M�r�s: in vitro (ex vivo) K�vetkeztet�s: in vivo Kulcsk�rd�s: mintav�tel pangat�s n�lk�l, RT, < 2 h, nagy v�n�b�l, (�ltal�ban) citr�ttal alvad�sg�tolt �rt�kel�s: csak ha thr.sz�m > 80-100 G/L

13. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei: V�RZ�SIDO M�dszer alkaron 40 Hgmm nyom�son 1 mm m�ly �s 1 cm hossz� sebz�sbol a v�rz�s meg�ll�s�nak ideje, 30 m�sodpercenk�nt szuropap�rral felitatva. Norm�l �rt�k: 3-7 perc, biztosan k�ros 10 perc felett. Elonye: legink�bb in vivo H�tr�nyok: befoly�solja a beteg kora, a bor rugalmass�ga a vizsg�l� szem�lye norm�lis �rt�ke nem z�rja ki a thr muk�d�s zavar�t. invaz�v, hegesed�ssel gy�gyul alkalmaz�sa egyre ink�bb h�tt�rbe szorul.

14. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei: AGGREGATIO turbidimetri�s m�dszer PRP/PPPelt�ro f�ny�teresztok�pess�g�n alapul. agonist�k: ADP, adrenalin, arachidonsav, collagen, ristocetin. K�rjelzok: a v�lasz (aggregati�s g�rbe) alakja, l�trej�tte/elmarad�sa, sebess�ge/meredeks�ge, a k�sz�bkoncentr�ci� v�ltoz�sa. H�tr�nyok: mesters�ges k�r�lm�nyek, alacsony shear rate, hosszadalmas elok�sz�t�s, munkaig�nyess�g. impedancia aggregometria Elony�k: teljes v�rt haszn�l, sz�mos agonista �ll rendelkez�sre, nem kell thrombocyta-d�s plasm�t elo�ll�tani. H�tr�nyok: nem fiziol�gi�s k�r�lm�nyek, alacsony shear rate.

15. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei: SECRETIO ATP, Ca, thromboxan felszabadul�s, vagy a dense testecsk�k tartalm�nak (beta-thromboglobulin, serotonin) meghat�roz�sa. H�tr�nyok nem thrombocyta specifikus, �rz�keny, idoig�nyes. Thrombocyta aggregatio �s secretio egy�ttes m�r�se: lumiaggregometria.

16. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei: PFA (platelet function analyser). Automata: shear stressz k�r�lm�nyek k�z�tt, collagen/ADP �s collagen/adrenalin induk�l� szereket tartalmaz� membr�non �t�ramoltatva a v�rlemezk�k aktiv�l�dnak. A membr�n aggregatumok �ltali elz�r�d�s�nak (az �raml�s megszunt�nek) ideje, az �n. z�r�d�si ido megny�l�sa jelzi a k�ros muk�d�st. Elony�k egyszeru, gyors H�tr�nyai: �lpozit�vit�s alacsony haematocrit eset�n norm�lis z�r�d�si-ido sem z�r ki minden thrombocytopathi�t nem mindig el�g �rz�keny (pl. aszpirin hat�sra) vagy alkalmas a hat�s m�r�s�re (pl.clopidogrel).

17. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei: �raml�si cytometria. Alvad�k retrakci�. �raml�si cytometria: aktiv�l�d�s sor�n exprim�l�d� feh�rj�t/receptort, pl. CD62 m�ri. Elony�k: in vivo, kis v�rmennyis�g elegendo. H�tr�nyok: dr�ga, �rz�keny muterm�kekre, ez�rt igen gondos mintakezel�st ig�nyel. Alvad�k retrakci�: egyszeru, nem-specifikus m�dszer thrombocyta-fibrinogen/fibrin k�lcs�nhat�s

18. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl�s m�r�si lehetos�gei: Glob�lis, point-of-care tesztek thromboelastograph (TEG) thrombelastometria (ROTEM). Elony�k: �gy melletti (�point-of-care�) teszt, teljes v�rt haszn�l. H�tr�nyok: az alvad�si v�gpontot m�rik, nem thrombocyta specifikusak.

19. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Az antiplatelet kezel�s idotartama/felf�ggeszt�se Idotartam thrombotikus/v�rz�ses kock�zat felm�r�se pl. a gy�gyszer kibocs�t� stentek kettos thrombocyta g�tl�sa eset�n. optim�lis idotartam keres�s pl. a DAPT, a CURE, az OPTIMIZE trial, a SENS Regiszter. Felf�ggeszt�s (pl. elekt�v mut�t) megfontol�sok A thrombocyt�k nem k�pesek feh�rj�t szintetiz�lni Norm�l csv muk�d�s mellett naponta a thr. Pool 10 %-a k�pzodik (�lettartam kb. 10 nap) 3 nappal a gy�gyszer felf�ggesz�tse ut�n v�rz�s ido normaliz�l�dik Ez�rt: ?4 - 5 nap, nagy v�rz�svesz�ly 1 h�t.

20. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl� kezel�s indik�ci�i K�rosan fokozott v�rlemezke aktivit�s � pathogenetikai szerepe igazolt: m�sodlagos megeloz�s atherosclerosis, art�ri�s thrombosisok, sz�vinfarktus, stroke, peripheri�s �rbetegs�g stb. �prot�zisek, stentek elterjed�s�vel tov�bb bov�ltek. elsodleges megeloz�s az irodalom �ll�spontja kev�sb� egys�ges egy�b k�rk�pek, pl. m�ly vena thrombosis bizonyos esetei

21. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl� kezel�s indik�ci�iCEREBROVASCULARIS K�RK�PEK Elsodleges megeloz�sre (pitvari fibrillatio eset�n): aspirin (100 mg/nap), ? 45 �ves nokben, akikn�l nincs fokozott koponyauri v�rz�svesz�ly, ill. nem okoz GI t�neteket. t�netmentes a. carotis stenosis (>50 %) eset�n. egy�b antiplatelet szer a stroke primer prevenci�j�ra nem aj�nlott. M�sodlagos megeloz�sre (stroke, transitorikus ischaemi�s attack; TIA ut�n) ha antikoagul�ns nem sz�ks�ges vagy ellenjavallt. v�lasztand� k�sz�tm�nyek: aspirin + dipyridamol kombin�ci�ban vagy clopidogrel, �nmag�ban. Alternat�va: aspirin monoter�pia vagy triflusal j�n sz�ba. antiplatelet kezel�s melletti ism�telt stroke eset�n a beteg kock�zati t�nyezoi, a patofiziol�gia �s a gy�gyszer hat�konys�ga �jra�rt�kelendo (GCP), alternat�v antithrombocyta szer, kombin�ci�, OAC?

22. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Thrombocyta-g�tl� kezel�s cardiovascularis indik�ci�iBILLENTYUHIB�K Reum�s eredetu mitr�lis billentyuel�gtelens�g: OAC ellen�re BK thrombus �s/vagy embolia � figyelembe v�ve a fokozott v�rz�svesz�lyt � aspirin (100 mg/nap) kieg�sz�to kezel�s vagy magasabb (2,5-3.5) INR. Mitr�lis prolapsus szindr�ma (MPS): igazolt, de ismeretlen forr�s� TIA vagy ischaemi�s stroke eset�n aspirin (100 mg/nap) adand�. Ha igazolt sziszt�m�s emboliz�ci� vagy TIA alakult ki az aspirin kezel�s ellen�re, OAC-re v�lt�s. Mitr�lis billentyu meszes szuk�lete (MAC): emboliz�ci�, stroke vagy TIA l�pett fel, de nincs pitvari fibrillatio, aspirin (100 mg/nap). Ism�telt t�net OAC (INR: 2-3) �t�ll�t�s megfontoland�. Meszes aorta billentyu: ischaemi�s stroke vagy TIA ut�n (�s egy�b forr�s kiz�rhat�) m�sodlagos megeloz�sk�nt aspirin (100 mg/nap). Aortafal meszesed�s: ischaemi�s stroke vagy TIA ut�n m�sodlagos megeloz�sk�nt aspirin (100 mg/nap). Aorta �vben mobilis thrombus, aspirin helyett OAC (INR: 2-3) is adhat�. Foramen ovale apertum (PFO): t�netmentess�g eset�n elegendo az aspirin megeloz�s.

23. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Thrombocyta-g�tl� kezel�s cardiovascularis indik�ci�iMUBILLENTYUK Mechanikai mubillentyu: aorta �s/vagy a mitr�lis + pitvari fibrillatio �s/vagy LVEF? �s/vagy megelozo infarctus �s/vagy thrombophilia �s/vagy nagyobb bal pitvar: OAC (2,5-3,5 INR) +100 mg aspirin, kiv�ve fokozott v�rz�svesz�ly, kor�bbi GI, >80 �v. Biol�giai mubillentyu: SR, egy�b indik�ci�k h�j�n 3 h�nap OAC ut�n elegendo az aspirin (100 mg/nap) ad�sa. Bal kamrai thrombus vagy egy�b v�n�s thromboembolia kock�zati t�nyezok eset�n az antikoagul�ns kezel�s azok esetleges megszunt�ig folytatand�, elorehaladott atherosclerosis eset�n + 100 mg aspirin, kiv�ve fokozott v�rz�svesz�ly, kor�bbi GI, >80 �v. Mubillentyu thrombosis: aorta �s mitr�lis billentyu thrombus felold�s�t k�vetoen magasabb INR (3-4) + aspirin (100 mg), a rethrombosis megeloz�s�re.

24. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Thrombocyta-g�tl� kezel�s cardiovascularis indik�ci�iAcut coronaria syndroma (ACS) Instabil angina pectoris (IAP) �s ST elev�ci�val nem j�r� myocardialis infarctus (NSTEMI): azonnal 250 mg aspirin (nem intestinosolvens) sz�tr�gva, majd napi 100 mg. kp �s nagy kock�zat, invaz�v beavatkoz�s tervezett, (�upstream�) a fenti clopidogrel adaggal vagy iv GPIIbIIIa g�tl�. PCI: clopidogrel (600 mg tel�toadag) + IIbIIIa g�tl�. ST-elev�ci�val j�r� myocardialis infarctus (STEMI): thrombolyistol f�ggetlen�l, azonnal 250 mg nem intestinosolvens aspirin + 300 mg clopidogrel. K�t nap eltelt�vel aspirin 100 mg, clopidogrel 75 mg (stent n�lk�l 1 �vig). PCI eset�n kombin�lt aspirin + clopidogrel (600 mg kezdo, ill. 75 mg fenntart� d�zis) kezel�s alkalmazand�.

25. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl� kezel�s indik�ci�iCARDIOVASCULARIS K�RK�PEK Coronariasclerosis Elsodleges megeloz�s: m�rs�kelt kock�zat: aspirin (100 mg/nap) monoter�pia. M�sodlagos megeloz�s: ACS ut�n meghat�rozatlan ideig napi 100 mg aspirin; nagy kock�zat: OAC. STEMI ut�n (reperf�zi�s kezel�stol f�ggetlen�l): aspirin (100 mg/nap) + clopidogrel (75 mg/nap) 12 h�napig. NSTEMI clopidogrel + aspirin kombin�ci� adand�, 12 h�. PCI-t k�vetoen F�m stent: aspirin (+clopidogrel) csupasz f�m stent, 12 h�napig. Gy�gyszer kibocs�t� stent: aspirin + clopidogrel legal�bb 12 h�. + antithrombotikus javallat (aspirin + thienopyridin + antikoagul�ns) kell folytatni (csupasz stent eset�n 4 h�tig, gy�gyszer kibocs�t� stent eset�n 1 �vig adva a clopidogrelt). CABG: tart�s aspirin. NSTEMI-t k�veto CABG: kombin�lt aspirin + clopidogrel 9-12 h�napig.

26. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 A thrombocyta-g�tl� kezel�s indik�ci�iPAD �s DM betegek Aspirin nem volt hat�sos az atherothrombosis megeloz�s�ben PAD-ban DM-ben (JPAD, POPAD) Magyar�zat gyorsabb thr. turnover (r�videbb �lettartam) � aspirin �rezisztencia� �diabeteses thrombocyt�k� nagyok, hyperreakt�vak �Antiplatelet-szer�: j� diabetes kontroll (HbA1c 0.5 %? thr.funkci� jelentosen javult!) A jelens�g nem �llt clopidogrelre (CAPRIE) Rev.: Drouet, 2010

27. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 N�h�ny, egy�b thrombocyta-g�tl� indik�ci� Kumarin rezisztencia/t�lzott nagy d�zis ig�ny (100, 200 mg ASA), TTP relapsus megeloz�s Ism�telt v�n�s thromboembolia (adekv�t INR ellen�re � �ragad�s thrombocyta syndroma?)

28. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 Aspirin �s clopidogrel � mi�rt keres�nk �jabb antiplatelet szereket? Aspirin hat�s: COX-1 irreverzibilis g�tl�sa non-responsio: aggregati�val nem �szlel�nk hat�st in vitro/ex vivo. Az ASA rezisztencia ar�nyos a cardiovascularis esem�nyekkel �s a mortalit�ssal K�rd�sek: in vivo sem? PFA vs Born-aggregometer rezisztencia: a kezdetben reag�l� beteg h�napok alatt rezisztenss� v�lik (pl. hyperlipidaemi�ban) intolerancia: bronchospasmus, t�gabb �rtelemben: GI t�netek is Clopidogrel Interindividualis ingadoz�s, �high-responsive� egy�nekben, nagy v�rz�si kock�zat, clopidogrel �rezisztencia�

29. Pfliegler: thombocyta g�tl�s DROP 2010 K�sz�n�m a figyelmet!

Thrombocyta aggregatio g tl s

Thrombocyta aggregatio g tl s

Presentation Transcript

1. G G SS S S SS S SO S OS

G S S S

G S S

Tl song

G. P. S.

TL: Subroutines

G. P. S.

TL: Arrays

S-L-G

S LOVENE T RANSPORT L OGISTI CS C LUSTER - TL G

TL 5.00

TL 3.00