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CICLO CELULAR. Janine Azevedo dos Santos Disciplina de Genetica Humana Setembro de 2004. CICLO CELULAR. Consiste em uma série de eventos preparatórios para a divisão celular, bem como a divisão celular.
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CICLO CELULAR Janine Azevedo dos Santos Disciplina de Genetica Humana Setembro de 2004
CICLO CELULAR • Consiste em uma série de eventos preparatórios para a divisão celular, bem como a divisão celular. • Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas. • É um conjunto de mecanismos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento normais de um organismo.
CICLO CELULAR • É um processo contínuo dividido em 2 fases principais: • INTERFASE • MITOSE • A intérfase é sempre a fase mais demorada (90% a 95% do tempo total gasto por uma célula durante o seu ciclo). • A intérfase é uma fase de atividade biossintetica intensa, e pode ser subdividida em: G1, S e G2
CICLO CELULAR Fases: • G1: 12 horas • S: 7 a 8 horas • G2: 3 a 4 horas • M: 1 a 2 horas • Total: 24 horas
CICLO CELULAR • Os sinais químicos que controlam o ciclo provem de fora e de dentro da célula. • Os sinais externos: • os hormônios • os fatores de crescimento • Os sinais internos são proteínas de 2 tipos: • ciclinas • cinases (CDKs)
CICLO CELULAR • G1 • Estímulo de crescimento • Intensa síntese de RNA e proteínas, ocorrendo um marcante aumento do citoplasma da célula • Estágio mais variável em termos de tempo • Formação de complexo que fosforila pRb • Progressão do ciclo para fase S
CICLO CELULAR • pRb • Fosforilada permite progressão do ciclo • Desfosforilada restringe progressão do ciclo • Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do ciclo – associação com tumores • CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do pRb (controle negativo)
CICLO CELULAR • S (Síntese) • A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk • CiclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação • A célula aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA, e duplica seu DNA.
CICLO CELULAR • G2 (Gap 2) • início da condensação da cromatina • representa um tempo adicional para o crescimento celular • formação do complexo cdc2/ciclina B – MPF (Fator Promotor da Mitose), mas permanece inativo durante quase toda a fase, quando torna-se ativo: • Bloqueia uma segunda replicação do DNA • Célula é encaminhada à mitose (fase M)
CONTROLE DO CICLO CELULAR • O ciclo celular é regulado pela interação de proteínas • Proteínas altamente específicas, denominadas de fatores de crescimento regulam a proliferação celular através de uma rede complexa de cascatas bioquímicas que por sua vez regulam a transcrição de gens essenciais ao Controle do Ciclo Celular
CONTROLE DO CICLO CELULAR • Os fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das células alvo. • A formação do complexo receptor - ligante, dispara a produção de moléculas de sinalização intracelular. • Essas moléculas são responsáveis pela ativação de uma cascata de fosforilação intracelular, que induz a expressão de genes.
CONTROLE DO CICLO CELULAR • O produto da expressão destes genes são os componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular, que é composto principalmente por duas famílias de proteínas: • CDKs • Ciclinas
CONTROLE DO CICLO CELULAR • Proteínas endógenas funcionam como pontos de controle que garantem a ocorrência adequada dos eventos relacionados ao ciclo • O ciclo é regulado para parar em pontos específicos em que são realizados reparo. • São reconhecidos dois pontos de Check Point: • Em G1 antes da célula entrar na fase S • Em G2 antes da célula entrar em mitose.
CONTROLE DO CICLO CELULAR • Controladores negativos: • CKIs (Inibidores de Cdk): são proteínas que interagem com Cdks ou complexos ciclina-Cdk, bloqueando sua atividade de cinase. • Complexo ubiquitina de degredação de proteína: degrada ciclinas e outras proteínas para promover a progressão do ciclo celular.
CONTROLE DO CICLO CELULAR • Checkpoint G1-S • Principal controlador: p53 (supressora de tumor) Transcrição do gene da CKI p21 bloqueio do complexo que fosforila pRb pára a progressão do ciclo reparo do DNA ou morte celular programada • p53 - freqüentemente alvopara mutações em um grande número de patologias. • Perda de expressão - aumento da proliferação celular
CONTROLE DO CICLO CELULAR • Um outro controlador que atua ao término de G1 é a CKI p27, que vai bloquear a atividade de cinase do complexo ciclinaE/Cdk2, causando também uma parada no ciclo celular.
Todas essas estruturas proteicas são codificadas por genes específicos. • Qualquer alteração nesses genes (mutações) pode resultar em proteínas alteradas, causando problemas neste processo de estímulo à célula. • Uma das conseqüências possíveis é o desenvolvimento de algumas neoplasias humanas bem relacionadas a mutações em genes específicos.
Categoria Protooncogene Tumores Associados Fatores de Crescimento PDGF-cadeia beta sis astrocitoma Receptores de fator de crescimento Família EGF erb carcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago Proteínas transdutoras de sinais Ligadas ao GTP ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário Proteínas reguladoras nucleares Ativadores da transcrição myc N-myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma Reguladores do ciclo celular Ciclinas ciclinaD Câncer de mama, esôfago e fígado Cinase dependente de ciclina CDK4 Glioblastoma; melanoma e sarcoma
