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Hantavirus: de la naturaleza al pulmón

Hantavirus: de la naturaleza al pulmón. Pablo A. Vial Agosto 2014. ¿CUÁL ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD?. virus de la familia Bunyaviridae , género Hantavirus. Virus de 90-110 nm de diámetro, esféricos, envueltos. envoltura. RNA: material genético segmentado. P Vial, 2014 _2.

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Hantavirus: de la naturaleza al pulmón

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  1. Hantavirus: de la naturaleza al pulmón Pablo A. Vial Agosto 2014

  2. ¿CUÁL ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD? • virus de la familia Bunyaviridae, género Hantavirus • Virus de 90-110 nm de diámetro, esféricos, envueltos envoltura RNA: material genético segmentado P Vial, 2014 _2

  3. Distribución geográfica de los principales hantavirus patogénicos para el hombre 0,1-0,4% letalidad 10% 35% 5% 10% 30% 10% 1% 35% P Vial, 2014 _3

  4. transmisión Factores de riesgo Reservorio Siguiendo los pasos del virus … enfermedad tratamiento Período incubación P Vial, 2014 _4

  5. Infección en el roedor no produce síntomas Cada hantavirus tiene una especie de roedor como reservorio primario Aldunate R. y col, 2006 80 % de los roedores infectados son machos No se transmite verticalmente en roedores Alta carga viral en pulmones, riñones y orina P Vial, 2014 _5

  6. Un porcentaje muy bajo de los O. longicaudatus está infectado por el virus • Sólo 1 a 7 % de los roedores colilargos tienen hantavirus • El roedor infectado tiene una infección crónica asintomática P Vial, 2014 _6

  7. Casos SCPH en humanos se asocian a fenómenos ambientalesX Región, 1993 – 2006 Fuente: Rita Mancilla Roberto Vigand Florecimiento colihue ratada P Vial, 2014 _7

  8. transmisión Factores de riesgo Reservorio Sucesión de eventos 1 enfermedad Período incubación Son aquellas conductas que facilitan el contacto con secreciones de los colilargos: generalmente el contacto pasa desapercibido y es casual Colilargos infectados: 1-6 % de la población de estos roedores P Vial, 2014 _8

  9. RESISTENCIA DEL VIRUS AL AMBIENTE • Posee una envoltura externa de lípidos necesaria para que el virus pueda infectar. • Esta envoltura es poco resistente a condiciones del ambiente: luz, desecación, detergentes, cloro. - En lugares abiertos el virus puede sobrevivir 1 -2 horas - En lugares cerrados puede sobrevivir por 24 hrs. - En madrigueras o nidos el virus sobrevive hasta por dos semanas P Vial, 2014 _9

  10. Casos y letalidad en SCPH Chile, 1995 - 2012 50-60 cases por año. 35% letalidad South America Chile 71% de los casos en hombres y 15 % ocurren en niños < 15 años Alrededor de un tercio de los casos se presenta en grupos familiares o laborales. Fuente: Departamento de Epidemiología MINSAL Chile P Vial, 2014 _10

  11. ¿CÓMO SE INFECTAN LAS PERSONAS? • Al respirar pequeñas gotas o polvo contaminado con saliva, orina o excremento de ratón infectado (aerosoles). • Esto ocurre preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación con presencia reciente de ratones. • Virus Andes: transmisión persona persona P Vial, 2014 _11

  12. transmisión Factores de riesgo Reservorio Sucesión de eventos enfermedad Período incubación El virus se multiplica en forma silente entre 7 y 40 días, P Vial, 2014 _12

  13. Período incubación hantavirus antecedentes - En Chile el 75% de los casos se contagian por exposición peridoméstica o laboral mientras que un 20-35%, la exposición a la infección se asocia a visita a una área de alto riesgo por motivos recreacionales (MINSAL). P Vial, 2014 _13

  14. Período incubación hantavirus, virus Andes Chile Promedio: 18.3 días Rango: 10-34 días Vial P, et al. Emerg Infect Dis 2006:12:1271-3 P Vial, 2014 _14

  15. ¿con qué frecuencia se infectan los conactos? • Seguimiento de contactos mayores de 2 años Caso SCPH 30 días CONTACTOS • cada contacto es visitado 5 a 7 veces durante 28 días • En cada visita se hace evaluación clínica y de laboratorio • Laboratorio: - Serología IgM / IgG Hantavirus - Cultivo viral en células Vero E6 - RT-PCR tiempo real y RT-PCR convencional Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007 P Vial, 2014 _15

  16. 76 Casos Indices 476 contactos Hantavirus + 16 casos adicionales Hantavirus (-) 460 Tasa de ataque secundario 3.4 % (16/ 476) RESULTADOS Período del estudio: 2001-2005 Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007 P Vial, 2014 _16

  17. 9 (17,6%) 41 7 (1,7%) 419 Riesgo de convertirse en caso adicional siendo pareja sexual de un caso es : 12.8 (CI: 4.5 – 36.1) M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007 P Vial, 2014 _17

  18. P Vial, 2014 _18

  19. ¿Cómo se manifiesta clínicamente? Radiografía de Torax inicial puede ser inespecífica • Mayor índice de sospecha en: • Paciente vive o visita área rural • especialmente sur de Chile • Posible exposición a roedores • más común en primavera y verano Hemograma de gran utilidad: TROMBOCITOPENIA > 10% inmunoblastos (linfocitos atípicos?) Leucopenia o leucocitosis, desv izquierda ausencia granulación patológica Aumento hematocrito (hemoconcenración) Alteración pruebas hepáticas (75 - 95%) Hiponatremia (90%) P Vial, 2014 _19

  20. Fase Prodrómica infección hantavirus Análisis de 99 pacientes en Chile FIEBRE 100 % Mialgias 91 Cefalea 86 Disnea 82 Nauseas 56 Dolor Abdominal 51 Artralgias 34 Conjunctivitis 32 Diarrea 32 Petequias 24 Visión borrosa 11 % P Vial, 2014 _20

  21. Exámenes de laboratorio al ingreso P Vial, 2014 _21

  22. Evolución clínica infección por hantavirus Hemograma: hematocrito plaquetas inmunoblastos Prodromo 2-6 d convalecencia Fase aguda 5-6 días P Vial, 2014 _22

  23. HCPS Sindrome filtración plasma rápida y progresiva falla respiratoria no cardiogénica - edema pulmonar shock cardiogénico yalteración grave coagulación Fiebre Falla Respiratoria Shock Hematocrito Plaquetas Inmunoblastos Creatinina enzimes hepáticas Diuresis convalescencia Prodromo 2-6 d Fase aguda 5-6 días

  24. P Vial, 2014 - Soc. Médica -Hantavirus _24

  25. transmisión Factores de riesgo Reservorio Sucesión de eventos 3 ¿ se enferman todos los que se infectan con hantavirus? enfermedad No todas las personas que se contagian hacen la enfermedad. Un 50% de los infectados tienen síntomas muy leves, la otra mitad hace una enfermedad más severa Período incubación En Panamá, virus Choclo, 1 de cada 14 contagiados hacen la enfermedad severa P Vial, 2014 _25

  26. Inmunopatogénesis (SCPH) • LT en tejido pulmonar (Mori, 1999) • grave >> leve (Kilpatrick, 2004) • IL-2, TNF-a: permeabilidad  • ¿HLA-B35: grave > leve? Inmunidad protectora • LT (Asada, 1988; Nakamura, 1985) • LT CD8+ anti-N (Woo, 2005) ¿HLA-B35: protector? SCPH leve SCPH grave El rol ambiguo de los linfocitos T (LT) P Vial, 2014 _26

  27. PATOGENIA • Células blanco: endoteliales pulmón, riñón, corazón, macrófagos. • Receptor: Beta-3 integrinas, que regulan la permeabilidad vascular y activación plaquetaria • No se observan cambios citopatológicos • Aumento de la permeabilidad capilar • Factores del huésped determinantes en gravedad de la enfermedad (Puumala, Andes) P Vial, 2014 _27

  28. PATOGENIA P Vial, 2014 _28

  29. P Vial, 2014 _29

  30. DIAGNOSTICO • Detección de Ac IgM e IgG: • Aparición de IgM es tardía en fase prodrómica • ELISA • Test rápido falsos + si se ha guardado en refrigerador o sangre congelada • RT-PCR: Sangre o tejidos. • Precoz • Cuantificación genoma viral • Técnicas inmunohistoquímicas: tejidos P Vial, 2014 _30

  31. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL • Leptospirosis • Influenza grave • Sepsis grave • Dengue • Endocarditis con IC • Fiebre tifoidea • Abdomen agudo P Vial, 2014 _31

  32. Intervenciones terapéuticas posibles en SCPH • ECMO (extracorporealmembraneoxygenation) • Ribavirin (antiviral) • Methylprednisolone (anti-inflamatorio e inmmunomodulador) • Anticuerpos Neutralizantes (Nab) • (plasma inmune – anticuerpos poli o monoclonales) • Antc. Neutralizantes producto estandarizado • Antc neutralizantes monoclonales • Antagonistas VEGF: Rapamycin • Antagonistas Bradikinin: Icatibant P Vial, 2014 _32

  33. Ribavirin versus Placebo Recipients US and Canada. March 1996 through July 2001 Survival without ECMO Total enrolados=36 % Survivors Hours Days … Mertz GJ, et al. Clin Infect Dis, 2004 (Nov 1);39:1307-1313. P Vial, 2014 _33

  34. Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile No se observaron efectos adversos serios asociados a la administración de metilprednisolona Vial P, ValdiviesoF, y col.ClinInfectDis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _34

  35. Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile Curva sobrevida Kaplan-Meir Vial P, ValdiviesoF, y col.ClinInfectDis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _35

  36. Percentagepatientswith positive RT-PCR duringclinicalcoursebytreatmentarm Cells (WBC) Plasma Vial P, ValdiviesoF, y col.ClinInfectDis. 57:943-51, 2013. P Vial, 2014 _36

  37. Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes Pablo Vial, Francisca Valdivieso, Mario Calvo, Raul Riquelme, Maria Luisa Rioseco, Analia Cuiza, Claudia Marco, Edith Belmar, Iris Delgado, Vinko Tomicic, Laura Paredes, Marlis Taeger, Matías Florenzano, Teresa Bidart, Cecilia Vial, Juan Carlos Rivera, Brian Hjelle, Chunyan Ye, Greg Mertz. FONIS SA07I20045 NIH NIAID Grant, AI 45452 pvial@udd.cl

  38. Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes Casos tratados vs no tratados *Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado P Vial, 2014 _37

  39. Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes Casos tratados vs no tratados *Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado P Vial, 2014 _37

  40. Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes Resultado global incluyendo tratamiento fuera del protocolo } } } *Hospital Valdivia, Clínica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clínica Las Condes, Clínica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado P Vial, 2014 _39

  41. Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes Casos tratados vs no tratados SOFA <8 Immune plasma(+) p=0.11 SOFA <8 Immune plasma(-) SOFA >8 Immune plasma(+) p=0.15 SOFA >8 Immune plasma(-) *Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa Maria, Hospital Padre Hurtado P Vial, 2014 _37

  42. Casos estudios plasma inmmune vs casos estudio metilprednisolona } } } • No se observaron efectos adversos serios asociados a la • administración de plasma inmune P Vial, 2014 _38

  43. Prevención • Medidas educativas y otras: objetivo disminuir factores de riesgo y exposición • Anticuerpos neutralizantes post exposición DNA vaccine generated duck polyclonal antibodies as post-exposure prophylactics to prevent hantavirus pulmonary syndrome (HPS) Rebecca Brocato1, Matthew Josleyn1, John Ballantyne2, Pablo Vial3, Jay W. Hooper1* - Vacunas HANTAVAX: vacuna virus Hantaan. Virus completo inactivado Disponible en Asia desde1990. Buena inmunogenicidad, sin datos eficacia Uso en Corea del Sur: en poblaciones de riesgo y niños (universal) dos dosis separadas por un mes (requeriría refuerzo anual) VACUNA DNA Segmento M completo (Hantaan), en evaluación P Vial, 2014 _40

  44. Gracias…

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