CANCER STEM CELLS سمینار 1 دکتر منتصر تهیه و تنظیم: مائده شریفی زاده

1. CANCER STEM CELLS • سمینار 1 • دکتر منتصر • تهیه و تنظیم: مائده شریفی زاده • دانشگاه آزاد علوم و تحقیقات-تیر86

2. مشكل اساسي در پژوهش‌هاي مربوط به سرطان، تعيين نوع سلولي است كه قادر به ايجاد و حفظ رشد تومور مي‌باشد. • پژوهشگران با مطالعه سلول‌هاي بنيادي، اطلاعات قابل ملاحظه‌اي در مورد سرطان بدست آوردند. • در تومور، تنها درصد كمي از سلولهاي سرطاني، توان بوجود آوردن بافت سرطاني جديد را دارند. نه همه سلولهاي سرطاني و همين باعث هتروژنيتي تومور مي‌شود. • اين زيرمجموعه كوچك سلولهاي در تومور، سلولهاي بنيادي سرطاني ( CSC) ها ناميده مي‌شوند. • CSC=Cancer Stem Cell

3. Quiesce Differentiate Apoptose Self-renew Stem cell

4. شباهت‌هاي سلول سرطاني با سلول بنياديطبيعي: • 1- توانايي تقسيم سلولي از نوع self-renewal يا تجديد خودي • 2- مقاومت در برابر آپوپتوز و مرگ برنامه‌ريزي شده سلولي • 3- برخي از مسيرهاي سيگنالينگ مولكولي مربوط به تكامل طبيعي سلولهاي بنيادي، از جمله Wnt، Shh ، Notch ، در پيشرفت سرطان نيز فعال هستند. • 4- دارا بودن انتقال‌دهنده‌هاي كاست ATP-Binding كه باعث راندن داروها از سلول مي‌شود و علت بي‌اثري شيمي درماني روي بعضي سرطان‌ها نيز همين است.

5. سلولهاي بنيادي آسان‌تر از سلولهاي ديگر به سوي بدخيمي كشيده مي‌شوند. • در سلولهاي بنيادي طبيعي، تنظيم‌هاي ژنتيكي سفت و سختي وجود دارد كه توانايي آنها را براي رشد نامحدود، كنترل مي‌كند ولي سلولهاي سرطاني چنين كنترلي ندارند. • قرارگرفتن سلولهاي بنيادي در يك وضعيت دائمي براي تقسيم سلولي و فعال‌سازي مسيرهاي سيگنالينگ و ناتواني آنها براي برگشت به حالت خاموشي باعث سرطان مي‌شود.

6. 2 ويژگي معين سلولهاي بنيادي: • 1. توانايي self-renewal • 2. توانايي تمايز •  سلولهاي بنيادي در افراد بالغ در بافتهاي تمايزيافته وجود دارند و مي‌توانند تبديل به همه انواع سلولهاي مورد نياز آن بافت شوند.

7.  طي نمو، سلولهاي بنيادي با يك تقسيم غيرمتقارن، تبديل مي‌شود به يك سلول تمايزيافته‌تر كه اجداد ساير سلولها است و يك سلول بنيادي ديگر. •  سپس اين جد تمايزيافته يا progenitor تبديل به 2 سلول تخصصي مي‌شود. •  طول عمر سلولهاي progenitor ، چندروز يا چندهفته است در حاليكه سلولهاي بنيادي طويل‌العمر مي‌باشند.

8. مروري بر سيستم هماتوپويتيك: •  سلولهاي خون‌ساز در سلسله مراتبي منظم شده‌اند كه از جمعيت كوچكي از سلولهاي بنيادي پرقوه و طويل‌العمر كه قادر به تجديد خود هستند شروع مي‌شود(HSC) Hematopoietic Stem Cell •  سپس HSC ها، اجداد تمايزيافته و محدود به رده‌اي با قابليت Self-renewal كمتر توليد مي‌كنند كه تبديل به مقادير زيادي گلبول‌هاي خوني بالغ و غيرقابل تكثير با عمر كوتاه مي‌شوند.

10.  اولين مرحلة تعهد به رده، شامل يك دوراهي است كه مسيرهاي لنفوئيدي را ميلوئيدي را جدا مي‌كند. • Myeloid progenitor جد ماكروفاژ / گرانولوسيت • Lymphoid progenitor جد لنفوسيتها •  در افراد بالغ %85 لوكمياها ميلوئيدي و %15 لنفوئيدي است. •  در كودكان %80 لنفوئيدي و %20 ميلوئيدي است.

11. CSCها اولين بار در سال 1997 توسط John Dick از AML جدا شدند و سپس در سرطان سينه و تومورهاي مغزي يافت شدند. •  لوكمياهاي ميلوئيدي حاد و مزمن (CML , AML) ، بهترين مدل‌ها در مطالعه بيولوژي سلولهاي بنيادي سرطاني بودند (با استفاده از سيستم‌ هماتوپويتيك موش) •  كشف يك ناهنجاري كروموزمي ثابت در هر سلول هماتوپويتيك در حال تقسيم در يك بيمار CML پيشنهاد كرد كه لوكميا از توسعه كلونال يك سلول منفرد كه دچار چنين تغيير ژنتيكي شده است بوجود مي‌آيد. • (منشا تومور:LSC ) • Leukemia stem cell

12. CML شامل توليد بيش از حد گرانولوسيتهاي تمايزيافته ولي بدون عملكرد است كه در نهايت به انباشته شدن بلاستهاي لوكميايي مي‌انجامد. •  ويژگي قابل تشخيص CMLها: كروموزوم فيلادلفيا •  در بيماران CML ، پروتئين غيرطبيعي توليد مي‌شود كه باعث توليد تنظيم نشده سلولهاي ميلوئيدي (هم SCها هم Progenitorها) مي‌شود.

13. AML با تجمع بلاستهاي تمايزنيافته كه از نظر عملكردي نابالغند همراه است. •  جمعيت سلولهاي بلاستي، علي‌رغم شباهت‌هاي مورفولوژيكي، از نظر بيولوژيكي هتروژن مي‌باشند. •  تجزيه‌ و تحليل AML ، كليد راه‌گشا براي تفسير اصول بيولوژيكي هتروژنيتي تومورها بوده است. •  بررسي‌هاي كينتيكي با استفاده از تيميدين نشان‌دار شده با تريتيوم نشان داد كه اكثر سلولهاي AML از نظر تكثير غيرفعالند و فقط تعداد كمي از بلاستهاي لوكميايي با قدرت تكثير بالا (AML-CFU) قادر به تشكيل كولوني‌ها هستند.

14. همانند هماتوپويززطبيعي، كلون لوكميايي در AML، بصورت سلسله مراتبي منظم شده است كه در آن تعداد كمي از اجداد تكثيركننده بطور مداوم جميعت بلاستهاي لوكميايي را فراهم مي‌كند.

15.  دانشمندان معتقدند عود سرطان به خاطر زنده ماندن تعدادي CSC در ميان جمعيت سلولهاي سرطاني طي شيمي درماني است، اين درمان‌ها مانند كندن علف‌هاي هرز از ساقه مي‌باشند. •  پس اگر سلولهاي بنيادي سرطاني در تومور مشخص شوند و بطور انتخابي با داروها مورد نظر هدف قرار داده شوند، سرطان به‌طور دائمي ريشه‌كن خواهد شد. •  امروزه دانشمندان در تلاشند خصوصياتي كه CSCها را از ساير سلولهاي توموري متمايز مي‌كنند كشف كنند. علي‌رغم پيشرفتهاي اخير در زمينه CCSها، هنوز تشخيص سلولهاي بنيادي طبيعي و سرطاني به راحتي امكان‌پذير نيست و مي‌بايستي ماركرهاي سطحي و تفاوت بين مسيرهاي سيگنالينگ آنها بخوبي روشن شود.

16.  در لوكميا و سرطان سينه، CSCها ماركرها ي سطحي شبيه SCهاي طبيعي دارند كه از اين مطلب 2 نكته استنباط مي‌شود: • 1. سلولهاي سرطاني برخلاف آنچه تصور مي‌شد از تغييرات لجام‌گسيخته سلولهاي طبيعي حاصل نشده‌اند بلكه تغييرات ممكن است بسيار ظريفتر باشد. • 2. سرطان غالباً دراثر عدم تنظيم يك سلول تمايزنيافته بوجود مي‌آيد تا اينكه يك سلول تمايزيافته بخواهد رفتارهاي جديدي پيدا كند. • CSCها همانند سلولهاي بنيادي سالم نه فقط قابليت Self-renewal دارند بلكه مي‌توانند انواع گوناگون سلولها را نيز بوجود آورند.

17.  در مورد مسيرهاي سيگنالينگ كه در سرطان مختل مي‌شوند، اطلاعات خوبي وجود دارد ولي اين هم راهكار مناسبي براي تشخيص CSCها و درمان نيست، زيرا در مورد LSCها، كه شناخته‌شده‌ترين سلولهاي بنيادي سرطاني هستند پاسخگو نيست. •  در LSCها سيگنالهاي hyper proliferation و تيروزين كيناز مانند ساير سلولهاي توموري فعال نمي‌باشند در نتيجه داروهايي كه اين آبشار سيگنالينگ را متوقف مي‌كنند، بار توموري را كاهش مي‌دهند ولي قادر به حذف LSCها نيستند. (همانند شيمي‌‌درماني) •  وقتي ريشه بيماري، سلولهاي بنيادي باشند، درمان مشكل‌تر است زيرا SCها انواع ژن‌هاي مقاومت به داروها را بيان مي‌كنند از جمله MDR و BCRPو داروها را به خارج پمپ مي‌كنند همچنين از آنجايي‌كه به علت تقسيم آهسته، به كرّات ترميم DNA را انجام مي‌دهند، مقاوم به تابش پرتو و عوامل تخريب‌كنندة DNA مي‌باشند.

18. LSCها در اثر ايجاد موتاسيون در HSCها بوجود مي‌آيند. •  دانشمندان نشان دادند كه مي‌توانند LSCها را از سلولهاي اجدادي غير Self-renewing هم توليد كنند. اين Progenitorها سلولهاي با عمر كوتاهي هستند كه مي‌توانند به چندين نوع از سلولهاي خوني تبديل شوند ولي از سلولهاي بنيادي كه مي‌توانند به همة انواع سلولها تبديل شوند متعهدتر مي‌باشند.

20. Self-renewing يك ويژگي كليدي هم در سلول بنيادي طبيعي هم سلول بنيادي لوكميايي مي‌باشد. براي ترانسفورم شدن سلولهاي بنيادي كه در آنها تشكيلات Self-renewing از قبل فعال است تغييرات موتاژنيك كمتري لازم است(a) نسبت به اجداد متعهدي كه قابليت Self-renewing مي‌بايستي مجدداً در آنها فعال شود(b) اگر يك committed progenitor با طول عمر محدود، تغيير ژنتيكي حاصل كند كه نقشي در افزايش Self-renewing نداشته باشد(c)، آن سلول احتمالاً خواهد مرد يا اينكه قبل از وقوع موتاسيونهاي لازم جهت لوكمي‌زايي، مراحل نهايي تمايز را سپري خواهد كرد.

21.  تعادل بين Self-renewing و تمايز بايد به شدت رعايت شود از يك طرف براي حفظ خزانة SCها و از طرف ديگر توليد منبع مورد نياز سلولهاي تمايزيافته. •  طراحي هوشمندانه مراحل خون‌سازي باعث مي‌شود توليد سلولهاي خوني بدون مصرف توان همانندسازي SCها ادامه يابد زيرا تقسيم سلولي به میزان بيشتر در اجداد متعهد(committed progenitors) و با فراواني كمتر در سلولهاي بنيادی صورت مي‌گيرد. •  ماهيت سلسله مراتبي اين سيستم، بطور معناداري خطر لوسمي را كاهش مي‌‌دهد زيرا موتاسيونها در رابطه با تكثير سلولي مي‌باشند و بعيد است در اجداد تكثيرشونده‌اي رخ دهند كه به علت عمر محدودشان، احتمالاً قبل از انجام موتاسيونهاي مورد نياز براي پيشرفت سرطان، مراحل نهايي تماير را طي مي‌كنند

22.  براي توضيح هتروژنيتي عملكردي مشاهده شده در AML و ساير انواع سرطانها، 2 مدل براي تكثير سلولهاي بنيادي تومور پيشنهاد شده

23. 1. مدل تصادفي (Stochastic) : هر سلول تومور شانسي كم ولي مساوي براي تشكيل تومور جديد دارد. سلولهاي تومور تقريباً مشابهند و تغييرات ژنتيكي در همه سلولها مي‌تواند رخ دهد و تابع قوانين احتمالات است. • 2. مدل سلولهاي بنيادي: سلولهاي توموري هتروژن هستند. اكثر سلولها پتانسيل كمي براي تكثير دارند و فقط زيرمجموعه كوچكي از سلولهاي سرطاني، قابليت ايجاد تومور دارند. • ـ با وجود اينكه هر دو مدل پيشنهاد مي‌كنند فقط تعداد محدودي از سلولهاي تومور، آغازگر رشد كلون نئوپلاستيك هستند ولي اصول بيولوژيكي آنها بسيار متفاوت است و درمانهای متفاوت دارند. • ـ مدل دوم با تشخيص CSCها در تومورهاي مغز و سينه تأييد شده است و قادر به توسعة درمانهاي هدفمند و مؤثر مي‌باشد.

24. Normal CD34+ AML 34+ •  اگرچه ايمنوفنوتيپ اوليه LSCها و HSCها مشترك است ولي اخيراً تعيين ‌بعضي ماركرهاي ويژه LSCها جداسازي آنها را در بيماران AML در آينده امكان‌پذير ساخته. • Thy-1 (CD90)و(CD112) c-kit در HSCهاي طبيعي بيان مي‌شوند ولي در LSCها وجود ندارند در حاليكه زنجيرة آلفاي رسپتور (CD123)IL-3 يك ماركر منحصر به فرد براي LSCها است. •  نوع فعال NF-KB كه مربوط به فعاليت آنتي آپوپتوتيك در سرطانهاي انساني است در LSCها بيان مي‌شود و در HSCها بيان نمي‌شود. كه باعث القاي آپوتپوز به صورت طبيعي در HSCها مي‌شود. NF-kB

25. CD34+ CD38- CD123- HLADR- CD33+ CLL-1- CD90+ CD117+ • Normal HSC phenotype – CD34+ CD38- CD123+ HLADR- CD33+ CLL-1+ CD90- CD117- ?CD44+ • AML HSC phenotype –

26. سرطانی شدن سلولهای بنیادی •  ژنهايي كه تنظيم Self-renewal را بر عهده دارند بيشتر از ژنهايي كه در تمايز نقش دارند احتمال دارند كه به انكوژن تبديل شوند. بهترين مثال اين ژنها: Bmi-1 • Bmi-1 در سيستم هماتوپويتيك و عصبي، هم براي تكثير سلولهاي بنيادي طبيعي و هم CSCها ضروري است. •  يك SC فقط زماني مي‌تواند ماهيت بنيادي بودن و تجديد خودي خودش را حفظ كند كه Bmi-1 ، ژنهايي كه پيش برندة تمايز يا مرگ سلولي هستند را مهار كند. •  غير از نقش پر اهميت Bmi-1 در بقاي سلولهاي بنيادي، ژنهايي كه بيان Bmi-1 را تحريك مي‌كنند و ژنهاي هدفي كه Bmi-1 آنها را در سلولهاي بنيادي مهار مي‌كند جزء تنظيم‌كننده‌هاي كليدي سرطاني شدن سلولهای بنيادي مي‌باشند.

27. مدل‌هاي شروع و پيشرفت لوكميا: • در هر 2 مدل، وقايع ترانسفورمينگ اوليه در يك سلول بنيادي رخ مي‌دهد.

28. (a در مدل اول وقايع ترانسفورمينگ باعث گسترش كلونال سلولهاي بينادي مي‌شود هدفهاي بيشتري براي موتاسيونهاي اضافي فراهم مي‌شود. تمام تغييرات ژنتيكي در بخش سلولهاي بنيادي صورت مي‌گيرد ولي اثرات آنها در اجداد فرودست نمايان مي‌گردد. توليد سلولهاي بلاستي كه فنوتيپ آنها بستگي به ماهيت ويژه موتالسيون‌هاي ترانسفورمينگ دارند. • به طور جالب توجه سلولهای بنیادی لوکمیایی با توانایی احیای لوکمیا در قسمت سلولهای بنیادی وجود دارند.

29. (b وقايع ترانسفورمينگ اوليه باعث گسترش كلونال خزانه سلولهاي بنيادي نمي‌شود ولي اين قابليت حفظ مي‌شود ـ سلول ترانسفورم شده برنامه نموي طبيعي‌اش را دنبال مي‌كند و تمايزيافته‌تر مي‌شود. موتالسيون‌هاي بعدي كه در زاده‌هاي فرودست حاصل مي‌شود بايد تشكيلات تجديد خودي سلول را باز فعال كند تا LSCهايي توليد كند كه قادر به تقويت رشد كلون لوكميايي در موجود زنده باشندـ • LSCها در بخش سلولهاي بنيادي يافت نمي‌شوند ولي در جمعيت‌هاي سلولي بالغ‌تر وجود دارند

31. CSC در سرطان سينه • BCSCها اولين بار در سال 2003 شناسايي شدند. •  در ميان همه سلولهاي سرطاني سينه، فقط اقليت بسيار كوچكي(حدود 100 سلول) قادر به ايجاد تومور بدخيم جديد باشد. اين سلولهاي اولين CSCهايي هستند كه در تومورهاي سفت يافت شده‌اند و دليل عدم موفقيت درمان‌هاي رايج سرطان سينه متاستاتيك را توضيح مي‌دهند.

32.  سلول‌هاي بنيادي سرطاني تومور سينه در موش با استفاده از Agهاي سطحي ويژه‌شان جدا شدند(با تكنولوژي فلوسيتومتري و استفاده از Abهاي اختصاصي) •  همه اين سلولها ماركر CD44 را بيان مي‌كنند در حاليكه CD24 را به ميزان كم يا اصلاً بيان نمي‌كنند. •  وقتي اين سلولهاي تومورزا به موشهاي سالم تزريق شدند، تومورهاي جديدي حاصل كردند كه سلولهاي آنها مشابه انواع سلولهاي تومور اصلي بود. اين نشان مي‌دهد كه سلولهاي تزريق شده نه فقط قادر به self-renewal هستند بلكه همانند سلولهاي بنيادي طبيعي، مي‌توانند انواع گوناگوني از سلولها را بوجود آورند. •  سيگنالينگ Wnt در سرطان سينه فعال مي‌شود.

33. CSC و تومورهاي مغزي •  اخيراً محققان وجود سلولهاي CD133+ را در تومورهاي مغزي انسان اثبات كردند كه داراي قابليت تمايل self-renewal هستند و آغازگر رشد تومور مي‌باشند در حاليكه سلولهاي CD133- اين قابليت را ندارند. •  زيرمجموعه‌اي از سلولها در تومورهاي مغزي كودكان باعث بوجود آوردن نوروسفرازها مي‌شوند كه به سلولهاي بنيادي عصبي عمومي معروفند. كه وقتي از هم جدا مي‌شوند هركدام مي‌توانند نوروسفرازهاي بيشتري توليد كنند كه اين نشان‌دهندة قابليت self-renewal آنهاست.

34. كشف CSCهاي بالقوه تخمدان •  دانشمندان بيمارستان ماساچوست، اخيراً CSCها رادر سرطان تخمدان هم كشف كرده‌اند. كه اين مي‌تواند علت دشواري درمان اين تومورها توسط شيمي درماني باشد. •  طي درمانهاي تكراري با MIS (MullerianInhibitory Substance) • اين CSC هاي تخمدان حساس باقي ماندند.MIS)پروتئيني است كه در نمو طبيعي اندامهاي جنسي نقش دارد و توانايي‌اش در درمان چندين تومور زاينده مشخص شده) اين نشان مي‌دهد علت مقاومت اين تومورها به شيمي‌درماني و تابش پرتو، وجود اين CSCها مي‌باشد.

35. 1-Cancer stem cells: lessons from leukemiaJean C.Y. Wang and John E. Dick TRENDS in Cell Biology Vol.15 No.9 September 2005 2-Akashi, K. et al. (2000) A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages. Nature 404, 193–197 3-Takano, H. et al. (2004) Asymmetric division and lineage commitmentat the level of hematopoietic stem cells: inference from differentiationin daughter cell and granddaughter cell pairs. J. Exp. Med. 199,295–302 4-Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002;418:41–9 5-Serakinci N, Guldberg P, Burns JS, et al. Adult human mesenchymal stem cell as a target for neoplastic transformation. Oncogene 2004;23:5095–8 6-Stem Cells: The Real Culprits in Cancer? By Michael F. Clarke and Michael W. Becker June 26, 2006 Scientific American, Inc. • Refrences:

36. 7-From gene mutations to tumours – stem cells in gastrointestinal • carcinogenesis • S. J. Leedham*, S. Schier*, A. T. Thliveris†, R. B. Halberg†, • M. A. Newton‡ and N. A. Wright* revision accepted2September2005 • 8-Brittan M, Braun KM, Reynolds LE, Conti FJ, Reynolds AR, Poulsom R, Alison MR, Wright NA, Hodivala-Dilke KM(2005) Bone marrow cells engraft within the epidermis and proliferate in vivo with no evidence of cell fusion.J. Pathol. 205, 1. • 9-American Cancer Society Statistics (2004) Cancer facts and figures 2004. www.cancer.org. (Last accessed: 12 July 2005). • 10-Al-Hajj, M., Wicha, M.S., Benito-Hernandez,A., Morrison, S.J., and Clarke, M.F. (2003).Molofsky, A.V., Pardal, R., Iwashita, T., Park,Tong, W.G., Ross, J., Haug, J., Johnson, T., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 3983–3988.

37. 11-Calvi, L.M., Adams, G.B., Weibrecht, K.W.,Weber, J.M., Olson, D.P., Knight, M.C., Martin,R.P., Schipani, E., Divieti, P., Bringhurst, F.R.,et al. (2003). Nature 425, 841–846. • 12- Chen, D., and McKearin, D. (2003). Curr. Biol.13, 1786–1791. • 13-Kiger, A.A., White-Cooper, H., and Fuller, M.T. • (2000). Nature 407, 750–754. • 14-Singh, S.K., Hawkins, C., Clarke, I.D., Squire,J.A., Bayani, J., Hide, T., Henkelman, R.M.,Cusimano, M.D., and Dirks, P.B. (2004). Nature432, 396–401. • 15-Lessard, J., and Sauvageau, G. (2003). Nature • 423, 255–260. • 16-Leung, C., Lingbeek, M., Shakhova, O., Liu, J.Tanger, E., Saremaslani, P., Van Lohuizen, M.,and Marino, S. (2004). Nature 428,

38. 17-Yamashita, Y.M., Fuller, M.T., and Jones, D.L. • (2005). J. Cell Sci. 118, 665–672. • 18 Decotto, E., and Spradling, A.C. (2005). Dev. • Cell 9, 501–510. • 19-Jordan CT, Guzman ML, Noble M. Cancer stem cells. N Engl • J Med 2006;355:1253-61. • 20-Olaf Wolkenhauer]Control, exploitation and tolerance of • intracellular noise, Christopher V. Rao*, Denise M. Wolf‡ & Adam • P. Arkin Nature November 2002 • 21-Olaf Wolkenhauer] DiMSim: A Discrete-Event Simulator of • Metabolic Networks Xiao-Qin Xia and Michael J. Wise*, J. Chem. • Inf. Comput. Sci. 2003, 43, 1011-1019 • 22-di Bernardo, et al., Chemogenomic profilingon a genome-wide scale using reverse engineered gene networks,Nature Biotech vol 3, no 3, 377-383, 2005

39. 23-Derivation of Causal Protein Signaling Networks from Multiparameter Single-cell Data. with Karen Sachs, Omar Perez,Doug Lauffenburger, and Garry Nolan. Science , 308:523-529,April 2005 • 24-Papin, Hunter, Palsson, Subramaniam, Nature Reviews Molecular • Cell Biology 2005. • 25-From signature to models: understandingcancer using microarrays, . Segal,N. Friedman, N. Kaminski, A.Regev, and D. Koller Nature Genetics, 2005 June, 37(6 Suppl): • S38-45 • 26-The Role of Modeling in Systems Biology, Douglas B. Kell and • Joshua D. Knowles from System Modeling in Cellular Biology, From • Concepts to Nuts and Bolts • MIT Press 2006. • 27-The Root of Tumor Growth: Stem Cell Research Thrives • Journal of the National Cancer Institute, Vol. 96, No. 7, April 7, 2004 • 28-Early Breast Cancer: FromScReening to Multidisciplinary • ManagementSecond edition. Edited by Guidubaldo Querci della Rovere,Ruth Warren, and John R. Benson. 492 pp., illustrated. Abingdon, England, Informa Healthcare/Taylor & Francis,2006. $249.95. ISBN 1-84184-384-9.

40. 29-Essentials of Stem Cell Biology • Edited by Robert Lanza, John Gearhart, Brigid Hogan, • and others. 548 pp., illustrated. San Diego, Calif., Elsevier • Academic Press, 2006 • 30-Control of Development of Normal andCancer Stem Cells • Leo SachsJoseph Lotem Life Science Open Day | 2006 | Weizmann Institute of Science • 31-Sachs, L. (1995) The adventures of a biologist: Prenatal • diagnosis, hematopoiesis, leukemia, carcinogenesis and tumor • suppression. Foundations in Cancer Research. Adv. Cancer • Res., 66, 1-40. • 32-Sachs, L. (1996) The control of hematopoiesis and leukemia: • From basic biology to the clinic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 93, • 4742-4749. • 33-Lotem, J., and Sachs, L. (2002a) Epigenetics wins over genetics: • Induction of differentiation in tumor cells. Sem. Cancer Biol., • 12, 339-346. • 34-Lotem, J., Netanely, D., Domany, E., and Sachs, L. (2005) Human • cancers overexpress genes that are specific to a variety of • normal human tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 102, 18556- • 18561.