Swain , SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru)

1. Konfirmační analýza celkového přežití ve studii CLEOPATRA: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III s pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem v první linii léčby nemocných s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu Sandra M. Swain,1 Sung-Bae Kim,2 Javier Cortés,3Jungsil Ro,4 Vladimir Semiglazov,5 Mario Campone,6 Eva Ciruelos,7 Jean-Marc Ferrero,8 Andreas Schneeweiss,9 Adam Knott,10 Emma Clark,10 Graham Ross,10 Mark C. Benyunes,11 and José Baselga12 1Washington Cancer Institute, MedStar Washington Hospital Center, Washington, DC; 2Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South Korea; 3Vall d’Hebron University Hospital, Valld’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; 4Center for Breast Cancer, National Cancer Center, Goyang, South Korea; 5NN Petrov Research Institute of Oncology, St Petersburg, Russia; 6Institut de Cancérologie de l’OUEST, Centre René Gauducheau, Saint Herblain-Nantes, France; 7University Hospital 12 de Octubre, Medical Oncology Department, Madrid, Spain; 8Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 9National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 10Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11Genentech, South San Francisco, CA; 12Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, New York, NY Swain, SABCS 2012, CLEOPATRA (data z posteru)

2. Úvod 1. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19 Primární analýza nezávisle hodnoceného přežití bez progrese ve studii CLEOPATRA (data ke květnu 2011) Prokázala významné zlepšení při léčbě kombinací pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel ve srovnání s placebem plus trastuzumabem plus docetaxelem.1 • Střední přežití bez progrese bylo prodlouženo o 6,1měsíce z 12,4 měsíce v rameni s placebem na 18,5 měsíce v rameni s pertuzumabem (poměr rizik =0,62; 95% 0,51−0,75; p<0,0001). Incidence nežádoucích příhod byla celkově vyrovnaná; incidence průjmu, kožní toxicity (rash a suchost kůže), zánětu sliznic, febrilní neutropenie byly vyšší v rameni s pertuzumabem.1 Průběžná analýza celkové přežití provedená v době nezávislé analýzy přežití bez progrese vykázala siný trend ve prospěch ramene s pertuzumabem plus trastuzumabem plus docetaxelem (poměr rizik =0,64; 95% interval spolehlivosti 0,47−0,88); nicméně výsledky nebyl a konečné.1 Na žádost regulatorních orgánů byla provedena druhá průběžná analýza celkového přežití po dalším roce sledování. Zde prezentujeme výsledky této druhé průběžné analýzy, což jsou konfirmací a konečné výsledky celkového přežití ve studii CLEOPATRA.

3. METODY

4. Schéma studie CLEOPATRA Progrese Placebo + trastuzumab n=406 DocetaxelDoporučeno≥6 cyklů Pacientky s HER2-pozitivním (centrálně potvrzeným) metastatickým karcinomem prsu (N=808) 1:1 Progrese Pertuzumab + trastuzumab n=402 DocetaxelDoporučeno≥6 cyklů Randomizace byla stratifikována dle geografické oblasti a předchozí léčby (neo/adjuvantní chemoterapie podána vs nepodána)

5. Schéma studie a léčba pacientky byla léčeny pertuzumabem/placebem a trastuzumabem do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Bylo doporučeno nejméně 6 cyklů docetaxelu; méně cyklů bylo povoleno v případě progrese nebo nepřijatelné toxicity, více cyklů dle rozhodnutí řešitele. Léky byly podávány nitrožilně v třítýdenních intervalech. • Pertuzumab/placebo: úvodní dávka 840 mg a dále 420 mg. • Trastuzumab: úvodní dávka 8 mg/kg a dále 6 mg/kg. • Docetaxel: 75 mg/m2, při toleranci možné zvýšení na 100 mg/m2. Při toxicitě redukce na 55 mg/m2.

6. Klíčová vstupní kritéria Centrálně potvrzený HER2-pozitivní (IHC 3+ a/nebo FISH-pozitivní) lokálně rekurentní, neresekabilní nebo metastatický karcinom prsu. Měřitelné a/nebo neměřitelné onemocnění. Předchozí (neo)adjuvantní zahrnující trastuzumab byla povolena. Ne více než jeden režim hormonální léčby pro metastatický karcinom prsu před randomizací. Interval bez nemoci ≥12 měsíců. Ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) ≥50%. Bez anamnézy městnavého srdečního selhávání nebo poklesu LVEF na <50% během předchozí adjuvantní léčby trastuzumabem.

7. Cíle studie Primární cíl • Nezávisle hodnocené přežití bez progrese Sekundární cíle zahrnovaly • Celkové přežití • Přežití bez progrese hodnocené řešiteli • Bezpečnost

8. Hodnocení přežití Informace o přežití byly získávány každých 18 týdnů (±1 týden) do úmrtí, ztráty ze sledování, odvolání souhlasu nebo ukončení studie sponzorem. Těsně před daty hodnocení přežití byly všechny pacientky kontaktovány pro potvrzení přežití.

9. Statistické předpoklady Konečná analýza přežitá byla plánována při 385 úmrtích, při tomto poštu měla studie 80% sílu k detekci 33% zlepšení celkového přežití v rameni s pertuzumabem (poměr rizik =0,75). Druhá průběžná analýza celkového přežití s daty ke květnu 2012 byla provedena 1 rok po první průběžné analýze. Pacientky přežívající nebo ztracené byly cenzurovaný k poslednímu známému datu, kdy žily. Aby byla možná formální statistická interpretace druhé průběžné analýzy celkového přežití, aniž by hrozila chyba typu I, byl doplněn protokol studie a statistický plán s specifikaci „Lan-DeMets α-spending“ funkce s O’Brien-Flemingovou hranicí statistické významnosti.

10. VÝSLEDKY

11. Konfirmační analýza celkového přežití Při druhé průběžné analýze celkového přežití byla překročena O’Brien-Flemingova hranice statistické významnosti, výsledek je proto opovažován za statisticky významný. Tato analýza byla provedena po 267 úmrtích, což je 69% příhod dle protokolu potřebných pro konečnou analýzu. Střední doba sledovány byla v obozu ramenech 30 měsíců.

12. Konfirmační analýza celkového přežití 1 rok Poměr rizik =0,6695% interval spolehlivosti 0,52−0,84 p=0,0008 94% 100 2 roky 90 89% 81% 3 roky 80 70 66% 69% 60 Celkové přežití (%) 50 50% 40 30 Pertuzumab + T + D: 113 příhod, medián nedosažen 20 Placebo + T + D: 154 příhod; medián 37,6 měsíce 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Doba (měsíce) Počet v riziku Pertuzumab + T + D 402 387 371 342 317 230 143 84 33 9 0 0 Placebo + T + D 406 383 350 324 285 198 128 67 22 4 0 0 Hranice statistické významnosti při druhé průběžné analýze celkového přežití byla stanovena na p≤0,0138 D, docetaxel; T, trastuzumab

13. Celkové přežití v podskupinách Ve prospěchpertuzumabu Ve prospěchplaceba n Poměr 95% interval rizik spolehlivosti Všechy pacientky 808 0,66 0,52‒0,84 NeAno 432 0,66 0,47‒0,93376 0,66 0,46‒0,94 Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie EvropaSeverní Amerika Jižní amerikaAsie 306 0,72 0,48‒1,07 135 0,68 0,36‒1,28 114 0,55 0,31‒0,98253 0,64 0,41‒1,00 Oblast <65 let≥65 let <75 let≥75 let 681 0,70 0,53‒0,91127 0,51 0,27‒0,95789 0,66 0,52‒0,8519 0,72 0,15‒3,50 Věk BíláČernáAsijskáJiná 480 0,70 0,51‒0,9530 0,52 0,14‒1,91261 0,66 0,43‒1,0337 0,29 0,06‒1,43 Rasa ViscerálníNon-viscerální 630 0,57 0,44‒0,74178 1,42 0,71‒2,84 Typ nemoci 388 0,73 0,50‒1,06408 0,57 0,41‒0,79 Pozitivní Negativní Stav ER/PgR IHC 3+ 721 0,66 0,51‒0,85 Stav HER2 FISH-pozitivní 767 0,67 0,52‒0,86 0 1 2 3 4 5

14. Analýza celkového přežití v podskupinách Analýza celkového přežití v předem definovaných podskupinách ukázalana konzistentní benefit při léčbě pertuzumabem plus trastuzumabem a docetaxelem ve všech podskupinách s výjimkou jedné. Byla provedena explorativní analýza podskupiny nemocných dříve léčených v (neo)adjuvanci trastuzumabem (88 pacientek). Byl zjištěn poměr rizik 0,68 (95% interval spolehlivosti 0,30−1,55), což ukazuje na benefit přežití v této podskupině

15. Aktualizované hodnocení přežití bez progrese (hodnocení řešiteli) Ke dni hodnocení bylo zaznamenáno 296 (72,9% pacientek) příhod pro hodnocení přežití bez progrese v rameni s placebem a 257 (63,9%) v rameni s pertuzumabem. Toto hodnocení řešiteli je pouze explorativní. • Výsledky této aktualizované analýza přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli jsou konzistentní s výsledky primární analýzy přežití bez progrese.

16. Aktualizované, řešiteli hodnocené přežití bez progrese 100 Pertuzumab + T + D: medián 18,7 měsíce ∆=6,3 měsíce Placebo + T + D: medián 12,4 měsíce 90 80 70 Poměr rizik =0,6995% interval spolehlivosti 0,58−0,81 60 Přežití bez progrese (%) 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Doba (měsíce) Počet v riziku Pertuzumab + T + D 402 341 284 218 178 108 67 34 8 0 0 Placebo + T + D 406 329 223 148 110 72 42 26 8 0 0 D, docetaxel; T, trastuzumab

17. Aktualizované řešiteli hodnocené přežití bez progrese v podskupinách Aktualizovaná analýza přežití bez progrese byla provedena v podskupinách předem definovaných dle vstupních charakteristik. Benefit při léčbě režimem s pertuzumabem byl zachován ve všech podskupinách.

18. Aktualizované řešiteli hodnocené přežití bez progrese v podskupinách Ve prospěchpertuzumabu Ve prospěchplaceba n Poměr 95% interval rizik spolehlivosti Všechy pacientky 808 0,69 0,58‒0,81 NeAno 432 0,67 0,54‒0,85376 0,70 0,55‒0,90 Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie EvropaSeverní Amerika Jižní amerikaAsie 306 0,70 0,53‒0,91 135 0,60 0,40‒0,91 114 0,54 0,34‒0,85253 0,81 0,60‒1,10 Oblast <65 let≥65 let <75 let≥75 let 681 0,72 0,60‒0,87127 0,49 0,31‒0,76789 0,69 0,59‒0,8219 0,62 0,16‒2,40 Věk BíláČernáAsijskáJiná 480 0,65 0,52‒0,8030 0,50 0,16‒1,54261 0,81 0,60‒1,1037 0,47 0,20‒1,10 Rasa ViscerálníNon-viscerální 630 0,63 0,53‒0,76178 0,89 0,61‒1,31 Typ nemoci 388 0,76 0,60‒0,97408 0,62 0,49‒0,78 Pozitivní Negativní Stav ER/PgR IHC 3+ 721 0,66 0,55‒0,79 Stav HER2 FISH-pozitivní 767 0,70 0,59‒0,83 0 1 2 3

19. Následná léčba karcinomu prsu Po ukončení léčby ve studii byla dále léčeno více pacientek v rameni s placebem než v rameni s pertuzumabem. Ve skupinách pacientek dále léčených byla následná léčba celkově vyrovnaná. Před odslepením studie nebyla povolena následná léčba pertuzumabem.

20. Léčba karcinomu prsu po ukončení léčby ve studii u pacientek s ukončenou léčbou

21. Expozice léčbě ve studii Střední doba léčby byla delší u pacientek v rameni s pertuzumabem než u pacientek v rameni s placebem, což je konzistentní s delším přežitím bez progrese při léčbě pertuzumabem. Expozice docetaxelu byla v obou ramenech podobná.

22. Expozice léčbě ve studii

23. Nežádoucí příhody Celkově byly nežádoucí příhody hlášené při primární analýze a při této druhé průběžné analýze přežití podobné a při delší době sledování nebyly zjištěny nové poznatky o bezpečnosti. U pacientek v rameni s pertuzumabem byla zjištěna celkově nejméně o 5 % vyšší incidence průjmu, kožní toxicity (rash a suchost kůže), zánětu sliznic a febrilní neutropenie (všechny stupně). G-CSF byl použit k léčbě nežádoucích příhod u 26,4 % pacientek v rameni s placebem a u 28,1 % pacientek v rameni s pertuzumabem. Celkový počet nežádoucích příhod (všech stupňů) byl vyšší v rameni s pertuzumabem než v rameni s placebem (10475 versus 8927). Při přepočtu nežádoucích příhod na délku léčby byla četnost příhod na 1 roky léčby mírně nižší v rameni s pertuzumabem (16,9 versus 18,7). G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor

24. Nežádoucí příhody (všech stupňů) s incidencí ≥25% nebo s rozdílem mezi rameny ≥5% Zvýrazněny jsou nežádoucí příhody s incidencí o ≥5% vyšší

25. Nežádoucí příhody stupně ≥3 Incidence neutropenie, febrilní neutropenie a průjmu stupně ≥3 byla v rameni s pertuzumabem nejméně o 2 %vyšší než v rameni s placebem

26. Nežádoucí příhody stupně ≥3 (incidence ≥5%)

27. Incidence febrilní neutropenie a průjmu v jednotlivých cyklech Pertuzumab + T + D Placebo + T + D 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Febrilní neutropenie Průjem 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Pacientky s ≥1 epizodou (%) Cyklus Cyklus D, docetaxel; T, trastuzumab Počet pacientek s febrilní neutropenií a průjem se významně snožoval se zvyšujícím se počtem cyklů. V obou ramenech byl střední počet cyklů docetaxelu 8, po ukončení léčby docetaxelem nebyl zaznamenán žádný další případ febrilní neutropenie.

28. Kardiální nežádoucí příhody Léčba pertuzumabem plus trastuzumabem plus docetaxelem nevedla k vyšší incidenci kardiálních nežádoucích příhod, zejména systolické dysfunkce levé komory, ve srovnání s placebem plus trastuzumabem plus docetaxelem.

29. Kardiální nežádoucí příhody * Pacientky s hodnocením po zařazení do studie

30. Příčiny úmrtí V populaci pro hodnocení bezpečnosti souvisela většina úmrtí s progresí nemoci. Podobný počet pacientek zemřel v důsledku nežádoucích příhod s febrilní neutropenií jako nejčastější příčinou.

31. Příčiny úmrtí v populaci pro hodnocení bezpečnosti Součet příčin úmrtí je vyšší než celkový počet úmrtí, protože jsou uvedeny primární a bezprostřední (pokud byly hlášeny) příčiny úmrtí

32. Závěry 1. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19 Studie CLEOPATRA při druhé průběžné analýze prokázala statisticky významné a klinicky smysluplné prodloužení celkového přežití pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu při první linii léčby režimem pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel. Tato analýza tedy potvrzuje benefit celkového přežití a je konzistentní s výsledky první průběžné analýzy celkového přežití a rovněž s primární analýzou nezávisle hodnoceného přežití bez progrese.1 Ukazuje na dlouhodobý efekt léčby kombinací pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel. • V době hodnocení žilo a pokračovalo v léčbě 68 pacientek v rameni s placebem a 104 v rameni s pertuzumabem. • Vzhledem k pozorovanému benefitu přežití byla dosud léčeným pacientkám v rameni s placebem nabídnuta léčba pertuzumabem. • Konečná analýza celkového přežití je závislá na počtu příhod a bude provedena po dosažení 385 úmrtí. tato analýza bude pouze explorativní. Ve srovnání s primární analýzou nebyly při delším sledovaní pozorovány nové bezpečnostní signály. • V tomto okamžiku nejsou známky kumulativní nebo pozdní toxicity pertuzumabu Tyto výsledky ukazují, že kombinovaná blokáda HER2 a chemoterapie za použití pertuzumabu plus trastuzumabu plus docetaxelu může být považována za nový standard první linie léčby pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu