Choroby glomerulů

1. Choroby glomerulů

2. Choroby glomerulů - glomerulopatie • Název označujen poškození glomerulu jakéhokoli původu • Poškození může být následkem • zánětu • cévních změn • metabolických chorob • dědičných chorob

3. Klasifikace glomerulopatií • Primární glomerulonefritidy a glomerulopatie • Glomerulonefritidy při systémových chorobách ( SLE, glomerulonefritidy s depozicí IgA, celkové infekce bakteriální a parazitární) • glomerulopatie přivaskulárních chorobách ( vaskulitidy i nezánětlivé postižení cév – vaskulární nefroskleróza, HUS) • Glomerulopatie při metabolických chorobách ( diabetes, amyloidóza,dysproteinemie) • Hereditární glomerulopatie • Ostatní • Chronická sklerozující glomerulonefritis • Glomerulopatie v transplantátu

4. Biopsie ledviny • Zavedena v roce 1951 Indikace: • Klinicky neznámé onemocnění • Klinicky suspektní onemocnění • Klinicky známé onemocnění • Výzkumné účely

5. Biopsie ledviny - hodnocení Vzorek ledviny musí obsahovat nejméně 10 glomerulů. Světelná mikroskopie - glomeruly - tubuly a intersticium - cévy • Imunofluorescence - typ pozitivity - lokalizace v glomerulu - typ Ig a komplementu C. Elektronová mikroskopie

6. Morfologické projevy glomerulárního poškození • Alterace ( nekróza, ruptury GBM ) • Exsudace ( polynukleáry, lymfocyty, makrofágy ) • Proliferace ( epitel, endotel, mesangiální buňky ) • Imunitní jevy • Hyalinóza • Sklerotizace • Fibrotizace • Zesílení kapilární stěny glomerulu

7. Mechanismus glomerulárního poškození • Imunitní poškození • cirkulující imunokomplexy • in situ imunokomplexy • protilátky proti GBM • antineutrofilní protilátky • protilátky proti buňkám glomerulů • Neimunní poškození • ischemie • hyperfiltrace • vrozené poruchy výstavby • poškození podocytů a ztráta integrity GBM

8. Glomerulonefritis Imunitně podmíněný nehnisavý zánět glomerulů Mechanismus imunitního poškození: • Vznik imunokomplexů • Buněčné mediátory zánětu -polynukleáry, makrofágy, lymfocyty destičky 3. Molekulární mediátory zánětu

9. Primární glomerulonefritidy a glomerulopatie

10. Akutní difuzní proliferativní glomerulonefritis • Glomerulární postižení, při kterém většina glomerulů vykazuje zvýšenou mesangiální a endokapilární buněčnost se zúžením průsvitu kapilár. Obvykle přítomna i leukocytární infiltrace. V elektronové mikroskopii typické „humps“.

11. Etiopatogeneze • Obvykle následkem infekce – postinfekční glomerulonefritis ( beta hemolytický streptococcus, stafylokoky,G-bakterie, viry, paraziti ) • Může provázet i systémové choroby – SLE, infekční endokarditis, nekrotizující arteritis

12. Klinika • U poststreptokokové nejčastěji děti • 1 – 2 týdny po infekci • Akutní nefritický syndrom: hematurie, proteinurie, hypertenze, otoky, insuficience • Některé případy mohou být tak mírné, že uniknou pozornosti, některé mohou mít nefrotický syndrom a těžkou poruchu funkcí • V séru zvýšení ASLO a pokles komplementu složek C3 C2,C4 • Prognóza: většinou odezní bez léčby během týdnů bez následků

13. Světelná mikroskopie • Zvětšené glomeruly • Zúžení kapilár • Zvýšená buněčnost a polynukleáry

14. Imunofluorescence • Nejčastěji granulární depozice C 3 v kapilárních kličkách, méně v mesangiu • Ve stejné distribuci i IgG, méně IgM,IgA

15. Elektronová mikroskopie

16. Membranoproliferativní glomerulonefritis • Difuzní a globální glomerulární postižení, které se projevuje zesílením bazálních membrán a proliferací mesangiálních buněk.

17. Etiopatogeneze • Předpokládáme chronickou antigenemii a vzniknefritogenních imunokomplexů. • Antigeny mohou vznikat při běžných bakteriálních, virových event. parazitárních onemocněních, při autoimunních nemocech, při nádorech. • U nemocných jsou často imunokomplexy přítomny v cirkulaci • Hladina komplementu je snížena (hypokomplementická glomerulonefritis) • Zjištěny i genetické alterace komplementu • V séru nemocných protilátky proti C3 konvertáze – tzv. C3 nefritogenní faktor Podle typu imunních depozit a následných glomerulárních změn rozlišujeme 3 typy MPGN.

18. Membranoproliferativní glomerulonefritis 1. typu • Vznik v jakémkoli věku • Nejčastěji starší děti a mladší dospělí, více ženy • Těžká proteinuria až nefrotický syndrom v 50%, nefritický syndrom • Hypertenze, renální insuficience • CIK, snížená hladina komplementu Prognóza: špatná, renální insuficience do 10 let, pouze 5-10% s trvalou či dlouhodobou remisí

19. Světelná mikroskopie • Zvětšené glomeruly • Rozšíření mesangia • Zesílení GBM • Dvojitá kontura GBM

20. Imunofluorescence • Dominantně C3 v bazálních membránách, méně mesangiálně • Z imunoglobulinů hlavně IgG, méně IgM

21. Elektronová mikroskopie

22. Dense Deposit Disease ( MPGN 2.typu ) • Klinika obdobná jako u MPGN 1.typu • V séru často přítomen C3NeF • Alterace C1q a C4 nebývá přítomna Prognóza: špatná, u většiny pozvolná progrese do renální insuficience

23. Světelná mikroskopie • Morfologie může být velmi rozmanitá – krescentní, membranozní, akutní proliferativní, MCHD • Proliferativní změny nejsou časté • Hlavním znakem je charakter depozit v ELMI

24. Imunofluorescence • Intenzivní pozitivita C3 v GBM, většinou bez Ig

25. Elektronová mikroskopie • Původ denzních depozit je nejasný. Nezdařilo se vytvořit proti depozitům protilátky. Jde tedy o materiál, který ztratil antigenicitu. Podle některých jde o glykoprotein. Může jít i o lipidy při abnormálním metabolismu tuků – spojení s tzv. parciální lipodystrofií ( symetrická ztráta tukové tkáně z tváře, paží a horní polovony trupu. Pacienti mají sníženou hladinu komplementu a C3NeF v séru. Může být familiární.

26. Membranoproliferativní glomerulonefritis 3.typu • Jde o variantu MPGN 1.typu s výrazným zastoupením subepiteliálních depozit a tvorbou spikes jako u membranozní GN. • Klinika a laboratoř jsou obdobné jako u MPGN 1.typu. C3NeF v séru chybí. Často jde o projev systémových nemocí, zvláště lupus erythematodes.

27. Difuzní krescentní glomerulonefritis(extrakapilární , rychle progredující) • Glomerulární postižení charakterizované přítomností srpků ve více než 50% ( 70%) glomerulů. • Srpky mohou být celulární, fibrocelulární nebo fibrozní • Další morfologické a imunopatologické změny mohou blíže určit základní onemocnění

28. Etiopatogeneze • Depozice imunokomplexů (40%) – podkladem je některá z imunokomplexovýxh GN, např. akutní postinfekční, MPGN,IgA nefropatie,sekundární GN při systémových chorobách • Protilátky proti GBM (20%)– Goodpastureův syndrom • Antineutrofilní protilátky(40%)– u systémových vaskulitid ( Wegenerova granulomatóza, polyarteritis nodosa )

29. Klinika • Nejčastěji dospělí mladšího a středního věku • Akutní nefritický syndrom • Renální insuficience během několika týdnů Prognóza: Závisí na příčině a rozsahu poškození. Postinfekční a pauciimunní RPGN reagují na terapii lépe než RPGN s protilátkami proti GBM.

30. Světelná mikroskopie

31. Imunofluorescence IF odráží rozdílnou etiopatogenezi. lineární negativní granulární

32. Elektronová mikroskopie Různé obrazy dle základního typu glomerulonefritidy: • imunokomplexová • pauciimunní • protilátky proti GBM nejsou v elmi viditelné

33. Mesangiálně proliferativní glomerulonefritis • Glomerulární postižení charakterizované zmnožením mesangiálních buněk (více než 4buňky na mesangi-ální pole). Současně se zmnožuje i mesangiální matrix. Bazální membrány jsou jemné. • Jako mesangiálně proliferativní glomerulonefritis bychom měli označovat pouze ty případy s prokázanou depozicí imunokomplexů

34. Etiopatogeneze • Zmnožení mesangia může být následkem zánětu s depozicí imunokomplexů • Může provázet toxické poškození, ischemické, hereditární nefropatie, metabolické choroby

35. Klinika Klinické projevy závisí na základním onemocnění • Žádné klinické příznaky • Mikroskopická hematurie • Nefritický syndrom • Nefrotický syndrom

36. Imunofluorescence Podle depozice Ig rozlišujeme základní 2 typy: • IgA mesangioproliferativní GN • non – IgA mesangioproliferativní GN

37. Membranozní glomerulopatie / glomerulonefritis • Glomerulární postižení charakterizované difuzním zesílením stěny kapilárních kliček glomerulů. • Zesílení kliček je následkem depozice subepiteliálních imunokomplexů. • Bazální membrána glomerulů reaguje na depozici tvorbou výběžků, tzv. spikes. • Při déletrvajícím onemocnění dochází k převrstvení depozit materiálem bazální membrány a imunokomplexy se nacházejí uvnitř zesílené GBM.

38. Etiopatogeneze membranozní glomerulopatie • Předpokládá se tvorba in situ imunokomplexů mezi podocyty a bazální membránou (depozice antigenu závislá na elektrickém náboji-kationty). • Antigen je u primární MGN neznámý, ale patrně specifický pro určitý glomerulární epitop, na který se váže (např. polysacharidy GBM). Modelovou situaci představuje Heymannova pasivní nefritis. • Tvorbou imunokomplexů se aktivuje komplement a jeho lytická složka C5b-C9 poškozuje epiteliální buňky. Poškození podocytů mohou způsobit i antiadhezní látky (antiintegriny). • Primární MGNtvoří asi 70% • Nejčastější příčiny sekundární MGN jsou léky, maligní nádory, systémová onemocnění.

39. Klinika membranozní glomerulopatie • Nejčastěji dospělí mezi 40 - 60 lety, děti vzácně • Proteinurie až nefrotický syndrom • Otoky renálního typu • Mikroskopická hematurie může být přítomna • Hypertenze a poruchy renálních funkcí málo časté Průběh onemocnění a prognóza: Indolentní průběh se spontálními remisemi (až 20% pacientů). U neléčených pacientů 10-25% renální insuficience do 10 let. MGN je obvykle kortikorezistentní, léčba imunosupresivy závisí na klinickém zvážení negativních prognostických faktorů.

40. Světelná mikroskopie

41. Imunofluorescence • Granulární imunní depozita nad GBM • Nejčastěji IgG a C3

42. Elektronová mikroskopie

43. Minimální změny glomerulů ( dříve: lipoidní nefróza ) • Glomerulární postižení, při kterém ve světelné mikroskopii nacházíme normálně utvářené glomeruly nebo velmi mírné morfologické změny, např. zvýšení mesangiální buněčnosti ( ne více než 3 buňky na mesangiální pole ) nebo mírné rozšíření mesangiální matrix.

44. Etiopatogeneze • U postižených dětí je častá asociace s potravinovými a lergiemi, atopií – astma nefronu. • Pravděpodobný je imunitní podklad, ale imunokomplexy nebyly nikdy prokázány. • Experimentálně zjištěny změny ve složení GBM (snížení nebo ztráta polyanionů GBM), možné je i poškození adhezních molekul podocytů (integriny). • Předpokládá se působení nefritogenního lymfokinu T-lymfocytů (spojení s T-cell leukemií, mycosis fungoides, Hodgkinovým lymfomem).

45. Klinika • Vznik v každém věku • Nejčastěji děti mezi 1.-5. rokem ( 75% případů nefrotického syndromu v tomto věku ) • Většinou náhlý vznik, může předcházet infekční onemocnění • Selektivní proteinurie ( výhradně albumin ) • Většinou bez poruchy renálních funkcí • Může být mikroskopická hematurie a mírně zvýšený TK • Důležitá je reakce na steroidy: při špatné odezvě nutno zvážit možnost FSGS ! Prognóza: Příznivá, více než 90% dětí reaguje na léčbu steroidy remisí do 2 měsíců. Relapsy nejsou vzácné.

46. Světelná mikroskopie

47. Imunofluorescence • Obvykle negativní. Segmentálně může být pozitivita C3. Při vyšší pozitivitě IgM v rozšířeném mesangiu nutno zvážit dg. IgM nefropatie.

48. Elektronová mikroskopie

49. Fokálně segmentální glomeruloskleróza a hyalinóza • Glomerulární postižení, u něhož dochází k segmentální sklerotizaci některých glomerulů. Jako FSGS označujeme takové postižení, které je primární, bez známek zánětu a je obvykle provázeno nefrotickým syndromem a poruchou renálních funkcí. Odezva na kortikoterapii je špatná.

50. Etiopatogeneze • Předpokládáme působení blíže neurčeného plazmatického faktoru ( plazmaferéza má za následek alespoň částečné snížení tíže klinických příznaků)