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ENCONTRO INFECÇÕES E TB GOIANIA 2012 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E TB

ENCONTRO INFECÇÕES E TB GOIANIA 2012 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E TB . José Roberto Lapa e Silva. Faculdade de Medicina Universidade Federal do Rio de Janeiro. DELINEAMENTO. Relevância do tema Resposta imune inflamatória na porta de entrada

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ENCONTRO INFECÇÕES E TB GOIANIA 2012 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E TB

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  1. ENCONTRO INFECÇÕES E TB GOIANIA 2012 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E TB José Roberto Lapa e Silva Faculdade de Medicina Universidade Federal do Rio de Janeiro

  2. DELINEAMENTO • Relevância do tema • Resposta imune inflamatória na porta de entrada - Papel dos neutrófilos • Resposta imune na infecção latente - Papel do granuloma • Resposta imune na doença ativa - Imunossupressão na TB ativa • Conclusões

  3. RELEVÂNCIA DA PESQUISA EM IMUNOLOGIA DA TB

  4. Partículas levitantes Partículas infectantes Raios solares ultra-violetas Matam bacilos CONTATO Partículas maiores que se depositam A transmissão aerógena da tuberculose FOCO (+++) Fernando Fiuza de Mello

  5. Em 70% das pessoas que inalam bacilos, eles são detidos na porta de entrada por barreiras e imunidade inata A depuração mucociliar é importante mecanismoss de defesa contra a TB Células e substâncias contribuem para o controle da infecção

  6. Nidação do bacilo no alvéolo Crescimento livre Fagocitose pelo macrófago alveolar Infecção: uma transmissão bem sucedida Fernando Fiuza de Mello

  7. Macrófago Alvéolo Capilar Monócito Linfócito Polimorfo Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Diseminação hematogênica intra-monócito Fernando Fiuza de Mello

  8. Neutrófilos participam da fase inicial do estabelecimento da infecção por TB Ectossomas são vesículas dos neutrófilos que suprimem a ação micobactericida dos macs (Duarte TA, Tuberculosis 2012)

  9. Lisossoma Fagocitose Rompimento do fagossoma e do lisofagosoma Fagossoma Lisofagossoma (de fusão) Atividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisossoma e novas fagocitoses Crescimento livre do bacilo intra macrófago Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Macrófago Fernando Fiuza de Mello

  10. Sinalização MHC2 Sinalização MHC1 L.T-CD4 L.T-CD3/8 Ativação Th 0 L.T-CD3/4 Ativação L.T-CD8 Diferenciação 4 L.Tm Ativação Th 1 Th 2 Grânulos bacteriostáticos IL4, 5,12 e outras IL2 + g IT IL8 e outras Grânulos bactericidas Ativação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões  TFN -a -  das lesões Atividade citotóxica e ação de grânulos Imunidade na TB: Macrófago

  11. Necrose caseosa Linfócito auxiliar Polimorfo nuclear Capilar Célula de Langhans Ptose vascular Linfócito modulador Macrófago Modelo esquemático do granuloma Fernando Fiuza de Mello

  12. Granulomas tuberculosos com necrose caseosa (HE) José Roberto Lapa e Silva

  13. Células epitelióides formando paliçada em torno do granuloma (IPX, RFD9) José Roberto Lapa e Silva

  14. Células dendríticas presentes no infiltrado em torno do granuloma (IPX, RFD1) José Roberto Lapa e Silva

  15. DIFERENTES ESTÁGIOS DO GRANULOMA Reece & Kaufmann. CurrOpinMicrobiol 2012

  16. HYPOTHESIS Active TB is marked by a relative immunodepression in the affected host Despite the increased expression of defense molecules, some individuals evolve to uncontrolled disease Possible explanation: increased production of deactivating cytokines in the lungs, such as IL-10 or TGF-beta

  17. STRATEGY Use of bronchoalveolar lavages to investigate lung immune response during the development of active TB Investigation of phenotypic changes in lung cells, production of cytokines, expression of cytokine genes, enzymes and receptors during the development of active disease

  18. Co-expression of activating and deactivating cytokines in BAL lysates Bonecini-Almeida MG et al. Inf. Immun. 2004; 72:2628

  19. Presence of biologically active TGF-b ligand in BAL supernatants Bonecini-Almeida MG et al. Inf. Immun. 2004; 72:2628

  20. Presence of cytokines in BAL supernatants Bonecini-Almeida MG et al. Inf. Immun. 2004; 72:2628

  21. Correlation Between CFP32 (Rv0577) and IL-10 in Sputum of Patients with Active Pulmonary Tb R2 = 0.58 Huard RC et al. Inf. Immun. 2003; 71:8871

  22. STRATEGY Collection of induced sputum from bacteriologically confirmed TB patients at the time of diagnosis and at the following times during treatment: 15 DAYS 30 DAYS 60 DAYS 180 DAYS

  23. Host immune markers for TB • Wecompared cases of TB (n=30), otherlungdiseases/OLD (n=11), healthworkers/HCW (n=16) at time ofdiagnosis; • TB cases werefollowedat 15, 30, 60, and 180 daysoftreatment; • Cell pellets ofinducedsputumwerelysed, mRNAextracted, andreal-time PCR performed; • Gene expressionrelative to GAPDH for eachmediatorwasestablished.

  24. Host immune markers for TB • Thefollowing set of genes wereevaluated: • - Genes thatimpairTh-1 immunity: IL-10, TGFβ-RI and II, IRAK-M, SOCS 1 and 3, IL1Rn, IDO • - Genes thatpromoteTh-1 immunity: IFN-γ,IL-12-p35 and p40, IL-23-p19, TNF-α, NEMO • - Genes thataffectbothTh-1 andTh-2 responses: CD80, CD86, TLR2

  25. Host Mediators as Surrogate Markers for TB Diagnosis and Response to Anti-TB Treatment Almeida et al. J Immunol2009

  26. PROTEIN EXPRESSION IN SPUTUM SUPS IN TB AND CONTROL SUBJECTS Almeida et al. J Immunol2009

  27. Sumário dos achados • Casos de TB expressaram > níveis de mediadores que se contrapõem à resposta tipo Th1 • Altos níveis de mediadores intra (SOCS e IRAK-M) e extracelulares (IL-10, , IDO, etc.) que suprimem a resposta imune • Estes mediadores são uma resposta direta ao Mtb, pois diminuem muito aos 30 D de tratamento. Almeida et al. J Immunol2009

  28. PROPOSED SCHEMATIC VIEW OF IMMUNE REGULATION IN TB Ho & Lapa e Silva. DiscovMed 2010

  29. Hypothesis Highlevelsof IL-10 in thelungsofM.tb.infectedsubjectscouldfacilitatethedevelopmentofactivediseaseandrecurrenceof TB. Aim To investigatethelevelsof IL-10 andIFN-gamma in thelungsat TB diagnosisandduring anti-TB chemotherapyand to correlatetheselevels to relapse rates over a long follow-up period Lago PM et al. Int J TubercLungDis 2012

  30. Results IL-10 andIFN-gammawerebothpresent in thelungsof TB patientsatall time pointsbutonly IL-10 showedtwopatternsattheendofthetreatment Lago PM et al. Int J TubercLungDis 2012

  31. TWO PATTERNS OF IL-10 IN TB PATIENTS IN SERIAL INDUCED SPUTUM Pattern 1: IL-10 levels decreased until Day 60 of treatment and increased at Day 180 Pattern 2: IL-10 levels decreased until Day 60 of treatment and decreased even further at Day 180 Red bars represent the median of IL-10 values for each time point. Limit of detection 5 pg/ml. Lago PM et al. Int J TubercLungDis 2012

  32. TB recurrence and the two IL-10 patterns • 20 patientshad a followupof 69.8 + 1.3 months: sixhadother TB episodesand 14 didn’t; • Out ofthesix cases with TB recurrence, • - FIvehadPattern 1 • - OnehadPattern 2 • [OR: 30,0 (CI 95% = 2,19 - 411,3), p= 0,0072 (Fisher’s exact test)]; Lago PM et al. Int J TubercLungDis 2012

  33. CONCLUSÕES • A TB latente (LTBI) é um dos maiores desafios da saúde pública mundial (reservatório de 2 bi de pessoas, do qual sairão os casos ativos) • Os mecanismos de transição da LTBI para TB ativa são largamente desconhecidos • A imunossupressão própria da TB ativa resulta em maior morbidade e mortalidade • O estudo da imunopatogenia da TB ajudará a encontrar respostas para estas questões

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