Storia naturale dell’ipertensione non trattata

1. Storia naturale dell’ipertensionenon trattata

2. Ipertensione arteriosa – cause di morte • Malattie cardiache (cardiopatia ischemica, scompenso, morte improvvisa)  50% • Malattie cerebrovascolari (ictus ischemico o emorragico)  10 – 15% • Insufficienza renale cronica  10% • Ipertensione accelerata e maligna < 5%

4. Complicanze dell’ipertensione 1Complicanze dirette o ipertensive

5. Complicanze 2 - Indirette o aterosclerotiche

7. Ipertensione: conseguenze • Aumento della gittata cardiaca • Aumento delle resistenze periferiche su base funzionale • Alterazioni vascolari di tipo strutturale • Aterosclerosi • Ipertrofia e perdita di elasticità delle grandi arterie (riduzione della compliance vascolare) • Alterazioni delle arteriole di resistenza: • Rimodellamento vascolare • Arteriolosclerosi ialina • Arteriolosclerosi iperplastica – Necrosi fibrinoide • Rarefazione del microcircolo

8. A C Aterosclerosi A = moderata B = severa C = trombosi vasale B

9. Rimodellamento vascolare Chronic sustained hypertension leads to structural changes of the small and large arteries. These alterations consist of smooth-muscle hypertrophy, increased deposition of collagen, and "dilution" or destruction of elastin fibers. In addition, there may be no growth at all, but a "rearrangement" of vascular wall material termed "remodeling." These changes serve to increase wall thickness and the media-to-lumen ratio and to decrease the external and internal diameter of the vessel--all of which contribute to increased systemic vascular resistance by the small arteries and increased impedance by the larger arteries. It has been suggested that these structural changes are an adaptive effort by the vessel to maintain a constancy of wall tension, but the end result is detrimental in that the effect is a further increase in systemic vascular resistance and blood-flow impedance,

10. Rimodellamento vascolare Various types of vascular remodeling. Inward hypotrophic, eutropic, and hypertrophic are associated with decreased lumen diameter and decreased, unchanged, and increased wall thickness, respectively. In contrast, outward hypotrophic, eutrophic, and hyper- trophic vascular remodeling are associated with increased lumen diameter and decreased, unchanged and increased wall thickness, respectively.

11. Inward eutrophic remodeling Didascalia nelle due diapositive seguenti

12. Rimodellamento vascolare 1 Proposed model of the pathophysiologic mechanisms leading to small artery remodeling in hypertension. Blood pressure (BP) may rise progressively as a result of genetically and/or environmentally determined increased neuro-humoral/hormonal (endocrine, paracrine, or autocrine) drive. Either directly or indirectly via the action of vasoactive peptides (Ang II, ET-1), mediated in part by increased oxidative stress, vasoconstriction is induced and SMC growth and apoptosis, low-grade inflammation, and vascular fibrosis occur, leading to vascular remodeling. Vascular remodeling may feed back by amplifying BP elevation. SMC growth and apoptosis, low-grade inflammation, and vascular fibrosis are dynamic processes that influence vessel remodeling. Inward growth associated with peripheral apoptosis may lead to eutrophic remodeling. Low-grade inflammation, perhaps triggered by Ang II or ET-1 stimulation of oxidative stress in the vascular wall, may promote growth factor–mediated extracellular matrix remodeling. Changes in the anchoring of cells to extracellular fibrillar components may alter extracellular-SMC attachments (integrins), changing the architecture of the vessel wall, and the intracellular transduction of extracellular signals to the SMC cytoskeleton, favoring restructuring of SMC cells.

13. Rimodellamento vascolare 2 Changes in MMP/TIMPs may contribute to alteration in collagen turnover and promote extra-cellular matrix remodeling. Chronic vasoconstriction may lead to embedding of the contracted vessel structure in a remodeled extracellular matrix, contributing to the inward remodeling of the blood vessel as SMCs become rearranged around a smaller lumen. Growth, apoptosis, inflammation, and fibrosis in the blood vessel wall may thus all contribute to vascular remodeling. Although not developed in the text, endothelial dysfunction, in part induced by BP elevation and mediated by reduced NO bioavailability as NO is scavenged by oxygen free radicals, also promotes remodeling. NO would under normal conditions inhibit vasoconstriction, growth, and collagen deposition and promote apoptosis. Remodeling may initially be adaptive but eventually becomes maladaptive and compromises organ function, contributing to cardiovascular complications of hypertension.

14. Lesioni arteriolari nell’ipertensione • Vasi colpiti: arteriole (50 – 150 μm) • Sede preferenziale delle lesioni: rene (in particolare arteriole afferenti) • Tipi di lesione • Arteriolosclerosi ialina • Arteriolosclerosi iperplastica (§) • Necrosi fibrinoide (§) (§) lesioni tipiche dell’ipertensione maligna

15. Lesioni arteriolari nell’ipertensione 2 • Patogenesi • Insudazione di proteine plasmatiche attraverso l’endotelio danneggiato dall’ipertensione • Aumentata produzione di materiale della matrice da parte delle cellule endoteliali e muscolari liscie a seguito di stimoli proliferativi (TGF-β ed latri) a partenza dal-l’endotelio • Degenerazione e necrosi di elementi cellulari della parete • Conseguenze • Ischemia del tessuto a valle • Aumento delle resistenze di tipo strutturale

16. Arteriolosclerosi ialina E’ caratterizzata dalla presenza, nella parete delle arteriole, di un materiale vetroso, omogeneo, eosinofilo, PAS positivo, che ispessisce la parete Al microscopio elettronico si osservano • Deposito di materiale omogeneo, elettrondenso • Ispessimento e separazione della membrana basale e delle strutture di collagene della parete • Atrofia delle cellule muscolari lisce L’immunofluorescenza evidenzia la presenza di proteine di origine plasmatica (immunoglobuline, complememento, ecc.)

17. Arteriolosclerosi iperplastica Lesione tipica dell’ipertensione maligna, è caratterizzata da un ispessimento della parete vasale che coinvolge la media e l’intima per iperplasia delle cellule muscolari lisce, migrazione delle stesse dalla media all’intima attraverso la lamina elastica interna, normalmente fenestrata, ed iperproduzione della matrice, probabilmente per produzione locale di fattori di crescita vasale (TGF-β, EGF ?) Notare il caratteristico aspetto “a cipolla” della parete dell’arteriola al MO

18. Necrosi fibrinoide Lesione tipica dell’ipertensione maligna, è caratterizzata da necrosid ellaparete vasale e presenza di materiale granulare, che appare eosinofilo al MO e che all’immunofluorescenza risulta costituito da fibrinogeno e/o fibrina; è probabilmente dovuta alla trasudazione di proteine plasmatiche a seguito del danno endoteliale dovuto all’abnorme aumento della pressione arteriosa. Si possono avere emorragie perivasali, trombosi intraluminale ed infiltrazione di neutrofili. L’evoluzione è verso la fibrosi con obliterazione del vaso.

19. A B C D • arteriolosclerosi ialina (MO) C) arteriolosclerosi iperplastica • arteriolosclerosi ialina (ME) D) necrosi fibrinoide

20. Ipertensione accelerata e maligna • Pressione diastolica usualmente > 140 mmHg • Fondo oculare: emorragie, essudati, edema della papilla (retinopatia ipertensiva IV grado) • Alterazioni neurologiche: cefalea, stato confusionale, sonnolenza, stupor, perdita della visione, defici focali, convulsioni, coma • Funzione renale: insufficienza renale acuta spesso oligurica • Alterazioni gastrointestinali: nausea, vomito

21. Renal failure

22. Il “circolo vizioso” nell’ipertensione maligna

25. Emergenze ed urgenze ipertensive • Emergenze ipertensive: situazioni nelle quali si impone la riduzione immediata della pressione arteriosa con l’impiego di farmaci per via parenterale (evitare la nifedipina sublinguale!), perché l’ipertensione, in genere ma non sempre elevata (PD > 120 mmHg) determina un danno acuto e/o progressivo degli organi bersaglio, ovvero si associa a quadri clinici severi, aggravato i indotti dall’ipertensione (edema polmonare, emorragia cerebrale, infaro miocardico). La riduzione della pressione non deve essere brusca né eccessiva: la PD deve essere ridotta di circa 1/3, ma non deve scendere al di sotto di 95 mmHg • Urgenze ipertensive: situazioni nelle quali si impone una riduzione rapida (nell’arco di ore) della pressione arteriosa, tramite l’impiego di farmaci per via orale, per la presenza di danni a carico degli organi bersaglio e/o di situazioni cliniche meno gravi

26. Alterazione dell’autoregolazione nelle crisi ipertensive e rischi legati alla brusca riduzione della pressione arteriosa

28. Ipertrofia ventricolare sinistra Prevalenza: 30 – 50% degli ipertesi Patogenesi: • aumento dello stress di parete, • attivazione di sensori biomeccanici nei miociti e nelle cellule cardiache non muscolari • produzione e liberazione di citochine e fattori di crescita (endotelina-1, angiotensina II, insulin-like growth factor 1, interleuchina 6 e citochine correlate) • iperespressione del recettore adrenergico 1b Fattori che influenzano l’ipertrofia • entità dell’ipertensione • durata dell’ipertensione • carico pressorio globale (stimato tramite monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa) • obesità

29. Ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) Sovraccarico di pressione: rimodellamento concen- trico o LVH concentrica Sovraccarico di volume (obesità, elevato introito di Na, ipertensione sodio- sensibile: LVH eccentrica

30. Retinopatia ipertensivaclassificazione di Keith - Wegener Grado 1. Assottigliamento del calibro delle arteriole con riflesso assiale meno brillante (a filo di rame) o biancastro (a filo d’argento) Grado 2. Irregolarità del calibro e del decorso dei vasi arteriosi con presenza di incrosi arterovenosi (la vena appare pallida e la colonna ematica venosa interrotta in corrispondenza dell’arteria che passa al di sopra) Grado 3. Presenza di emorragie (a stria, a fiamma, ecchimosi) ed essudati emorragici (grigiastri) o non emorragici (biancastri, a “fiocco di cotone”) Grado 4. Edema della papilla

31. Retinopatia ipertensiva III grado IV grado

32. Nefropatia ipertensiva • Eziologia: ipertensione essenziale o secondaria • Patogenesi • Alterazioni delle arterie di piccolo calibro e delle arteriole renali (50 – 150 μm) • Ipertensione benigna: arteriolosclerosi ialina • Ipertensione maligna: arteriolosclerosi iperplastica (arterie interlobulari) e necrosi fibrinoide (arteriole) • Manifestazioni cliniche della nefrosclerosi benigna • Quelle dell’ipertensione • Microalbuminuria, proteinuria, microematuria glomerulare • Riduzione del flusso renale e del GFR, mantenimento dell’ipertensione, possibile evoluzioen verso l’IRC • Manifestazioni cliniche della nefrosclerosi maligna • Quelle dell’ipertensione maligna (vedi) • Insufficienza renale acuta e rapidamente progressiva, proteinuria (anche di tipo nefrosico), cilindruria

33. Fattori di rischio cardiovascolare Maggiori • Età • Sesso maschile • Pregressa malattia aterosclerotica cardiaca, cerebrale o renale • Ipercolesterolemia (§) • Ipertensione (§) • Diabete mellito (§) • Fumo (§) Minori • Obesità (§) • Alti livelli di lipoproteina (a) • Bassi livelli di colesterolo HDL (§) • Iperfibrinogenemia • Iperomocisteinemia (§) • Polimorfismo dell’ACE (§) corregibile

34. Ipertensione quale fattore di rischio cardiovasoclare

35. Fattori che influenzano sfavorevolmente la prognosi 1 WHO-ISH

36. Fattori che influenzano sfavorevolmente la prognosi 2 TOD: danno d’organo - WHO-ISH

37. Fattori che influenzano sfavorevolmente la prognosi 3 ACC = condizioni cliniche associate WHO-ISH

38. Fattori che influenzano sfavorevolmente la prognosi 4Entità del rischio

40. Classi di rischio 1 Low-risk group: The low-risk group includes men below 55 and women below 65 years of age with grade 1 hypertension and no other risk factors. Among individuals in this category, the risk of a major cardiovascular event in the next 10 years is typically less than 15%. The risk will be particularly low in patients with borderline hypertension.  Medium-risk group: This group includes patients with a wide range of blood pressures and risk factors for cardiovascular disease. Some have lower blood pressures and multiple risk factors, whereas others have higher blood pressures and no or few other risk factors. This is the patient group for which the clinical judgment of the responsible doctor will be paramount in determining the need for drug treatment and the time interval before it should be instituted. Among subjects in this group, the risk of a major cardiovascular event over the next 10 years istypically about 15±20%. The risk will be closer to 15% in those patients with grade 1 (mild) hypertension and only one additional risk factor.

41. Classi di rischio 2 High-risk group This group includes patients with grade 1 or grade 2 hypertension who have three or more risk factors listed in Table 2, diabetes or target-organ damage and patients with grade 3 (severe) hypertension without other risk factors. Among these patients the risk of a major cardiovascular event in the following 10 years is typically about 20±30%. Very-high-risk group Patients with grade 3 hypertension and one or more risk factors and all patients with associated clinical conditions (ACC: clinical cardiovascular disease or renal disease) carry the highest risk of cardiovascular events, of the order of 30% or more over 10 years, and thus qualify for the most intensive and rapidly instituted therapeutic regimes.