Containment в ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о м ы ш л е н н о с т и

1. Containment вфармацевтическойпромышленности Glatt Symposium Moskau 12.10.2005 Bernd Kreyer Glatt Ingenieurtechnik GmbH Мы устанавливаем стандарты

2. Содержание • Основные положения • Уровень OEL • Как определяются OEL- ы? • Рекомендуемые защитные мероприятия • Подтверждение защитных мероприятий • Чистка установок • Аттестация / валидация установок • Идентификация критических процессов • Противоаварийная оболочка • Философия шлюзов и смены верхней одежды • Critical Utilities • Стратегия дизайна • Case Study:R&D лаборатория Layout для Containment10 µг/м3

3. Основные положения Различные требования к планированию и исполнению: • Centers of Excellenze: Монопроизводство для больших количеств • Максимальная производительность • Максимальная защита персонала • По возможности без персональных средств защиты • Многоцелевое назначение: широкий спектр для малых и больших количеств • Максимальная производительность • Максимальная защита продукта • Максимальнаягибкость • Максимальная защита персон • По возможности без персональных средств защиты • R&D: широкий спектр для самых малых количеств и незнакомых продуктов • Максимальнаягибкость • Максимальная защита персон • По возможности без персональных средств защиты

4. Как определяются OEL- ы? • Как должна проходить коммуникация, чтобы учитывались требования отдельных дисциплин? • Для больших производителей фармакологической продукции • Есть в наличии собственные интердисциплинарные группы • Для малых производителей фармакологической продукции • Очень важна техническая поддержка со стороны поставщиков напр. Glatt ТоксикологФармаколог Фармаколог Пользователь/Техника

5. Как определяются OEL- ы? • Риск определяет не токсиколог • Определение риска с помощью процесса:Пользователь вместе с другими отдельными дисциплинами (токсикология, безопасность труда) пользователь SHE ведомство Зависимость от количества Launch Plant токсикология разработка фактор* производство фактор* фактор* Приспособление фактор техника фактор*: Повышенные требования-> факторы безопасности Идеальный случай:вовлечение производства и техники для определения OEL!

6. Как определяются OEL- ы? Дальнейшие важные факторы (кроме OEL) для определения мероприятий усиления безопасности • Физико-химические данные для толкования процесс + установка=> «Обязательны» для моно установок • Количество при малых количествах в масштабах лаборатории, риска меньше напр. 3 г вещества / 1 г потеря чем при больших количествах напр. 100 kг / 1 кг потеря • Технический риск процесса => безопасность установки / окружающая среда

7. Как определяются OEL- ы? Выбор другой формы подачи, без критических шагов в процессе с выработкой пыли, может так же являться мероприятием, способствующим усилению безопасности. • Возможность влияния относительно мала, потому что способ подачи в основном устанавливается маркетингом.Возможным инструментом воздействия могут стать отзывы пациентов например в больницах • Glatt является полноценным партнером при разработке других форм подачи

8. Как определяются OEL- ы? Что такое вещество HWS (high potent)? Определение HWS = Высокоэффективная субстанция • Понятие HWS произросло«исторически» по мере оказания влияния на людей и на окружающую среду • Закон о химических веществах не предусматривает определения HWS (из-за количественного порога 100 kг) • Предписание об опасных веществах • Отклонение OEL по отношению к (высокой) градации в сравнениис HWS с точки зрения соответствия чистки (разница между действующими веществами отсутствует) HWS является только предметным словом

9. Рекомендуемые защитные мероприятия Инструкция М 057, правсоюз химической промышленности, „безопасное применение опасных веществ в хим-промышленности “ Пример продукта: для алкилированных цитостатических средсв • Циклофосфамид • Ифосфамид Значений MKР нет MKР = Максимальная концентрация нарабочем месте G4 действительно для веществ с большим потенциалом опасности Вывод: Эти цитостатики соответствуют G4, следуетOEL: < 1 µg/m3 воздуха для дыхания Ограничениесистемы с помощью барьеров Вытяжка с Ограничение системы засчет потоков воздуха Вытяжка с Вытяжка с горизонтальным отсасыванием Локальное отсасывание

10. Рекомендуемые защитные мероприятия Пример • OEL 5 <0,1 µg/m³ (без ручного управления, роботы, автоматизация) • OEL 4 0,1-10 µg/m³ (Containment) • OEL 3 10-100 µg/m³ (частичный-Containment + вентиляционнаятехника + SOP‘s) • OEL 2 100-1000 µg/m³ (традиционный) • OEL 1 >1000 µg/m³ • Высокие «изначальные стандарты» предприятий • «Для постоянных операционных процессов не требуется комплектного костюма»

11. Подтверждение защитных мероприятий Рабочая область анализ/ оценка опасности • Анализ опасности • Замер на рабочем месте- идеально было бы „Lab on Chip“ Где? • Замер на человеке • Замер в помещении • Точечный замер • Тест затёром • Помещение для тестированиядля инжиниринга разработок для определения тестовых методов Как? • Счетчик частиц(только чистое помещение) проблемы:частички оператора • Тест затёром- проблема • Дискретизатор (соотнесен с телом человека) • Зарядка фильтра • Тест HPLC Что? • Референцное субстанция • Симультация«Worst Case» • Действительная субстанциясопровождающая производство Подтверждение защитной функции является более задачей производственной промышленности, чем инженерно-технических компаний

12. Чистка установок Есть ли необходимость в Dedicated Equipment? • Для API не возможно, потому что промежуточными ступенями могут являться уже другие высокоэффективные группы веществ. • FDA: для специфических HWS (напр. цитостатики) требуются dedicated facilitiesотдельно от нормального производства(можно прочитать в ISPE Guideline „Bulk pharmaceuticals“ + ICH Q7A „API´s“) • Ведомства называют HWS по разному (FDA, EMEA, и.т.д). Ведомства не остановились на четком определении. • Важно ли это для R&D Facility? (пока что проблему „quick and dirty“ можно решить с помощьюсерии продуктов: HWS-тестовое вещество-HWS, потому что это все еще соответствует требованиям закона) Благодаря ведомствам,тенденция Dedicated Facility/Equipmentпридерживается GMP. В рамках D/CH фарм.индустрии к этой необходимости относятся иначе. Предложение: работа органов ISPE с целью предотвращения использования Dedicated Equipmentпри применении составляющих HWS Результат:ISPE D/CH  ISPE USA FDA

13. Чистка установок • CIP-Чистка: как определяется успех? Возможные критерии для подтверждения успеха: • Дневная доза, • 10 ppm правило в Final Rinse • Контроль успеха: Многиевеществавмалойконцентрацииневозможнозамерять «мы не можем доказать, что мы чисты, но и доказать, что мы не чисты так же не возможно»Тема Cross-Contamination • До сих пор: не возможно определить предельные значения • Цель: Предложение, применяя ISPE • Эффективная/дневная доза в последующем продукте не достигается • Обеднение на мин. 3 log • Должна быть возможность подтверждения и замера • Прагматически: визуальный контроль, как правило точнее чем все способы замеров

14. Чистка установок Как можно очистить установку HWS? • Как обращаться с оборудованием, которое нельзя чистить водой, или как обращаться с водо-растворимыми веществами? • По возможности Disposal (напр.: фильтры Save Change, мембраны) • Легко очищаемый дизайн • Очищение растворителями (проблема взрывозащита) • Инактивация • Всегда имеет КПД (< 100% ) • Можно сравнить с разжижением при „WIP down“ • Должно быть утверждено как чистка

15. RA Концепт Оценка риска DQ … … … PQ BE HAZOP DE VMP Реализация RA • Оценка опасности • Безопасность приборов • Предписания тех. безопасности GA DQ Аттестация / утверждение установок • Квалификация • валидация • Анализ риска GMP Рабочая безопасность • Установка с точки зрения тех. безопасности • Оценка риска • HAZOP • Формат не предписан • Точность изучения не предписана • Должна присутствовать систематичность

16. Аттестация / валидация установок Как аттестуется и допускается Containment? • Следует ли проводить GMP и анализ риска на рабочем месте совместно? • GMP основывается на интернациональных предписаниях • Охрана труда основывается в основном на национальных или региональных предписаниях • Стратегия инспектирования разделяется на GMP и охрану труда • Сокращенное GMP - Документация • Меньше область действия для инспектора GMP • Аттестация не является основополагающим понятием для рассмотрения установки с точки зрения техники безопасности

17. Идентификация критических процессов Выпресовывание таблеток Взвешивание Помол/компактировка Грануляция Coating Упаковка Чистка

18. Containment Containment (помещение, вентиляция Equipment в изоляторе) Containment (помещение + вентиляция) Containment (Equipment + помещение + вентиляция)

19. Философия шлюзов и смены верхней одежды Планировщик, пользователь и ответственный за технику безопасности должны разработать стратегию для: • Одевание перед производством (Gowning) • Раздевание после производства (De-Gowning) • Дезактивация персонала в случае негерметичности(worst case Szenario) • Дезактивация материала напр. одежды, перенос эквипмента(напр. Очистка в дезвакционном шлюзе)

20. Философия шлюзов и смены верхней одежды “Single Corridor” Производственное помещение Производственное помещение Производственное помещение MAL Белый коридор Gown Down PAL Производственное помещение Производственное помещение Производственное помещение Gown Down PAL

21. Umkleide- und Schleusen-Philosophie “Single Corridor” Белый коридор PAL PAL Gown Down Gown Down MAL MAL MAL PAL Gown Down Производственное помещение Тип I Производственное помещение Тип II Производственное помещение Тип III

22. Umkleide- und Schleusen-Philosophie “Double Corridor” Белый коридор Белый коридор MAL PAL MAL PAL Производственное помещение Производственное помещение MAL Deko MAL PAL Gown Down Дезактивация Дезактивация Коридор серый Коридор серый

23. Critical Utilities Что такое Critical Utilities? Critical Utilities это все технические средства и устройства обеспечения, которые непосредственно относятся к производственному процессу, как напр. : • Помещение(Стены, потолки, полы) • Система вентиляции • Отчистка от пыли • Водосток очистительных систем

24. Critical Utilities Техника кондиционирования и вентиляции - философия • Концепт давления в помещении(Загрязнение должно оставаться в помещении) • Система вентиляции оснащена надежной функцией безопасности на случай загрязнения помещения и окружающей среды. • Рекомендуемый воздухообмен для твердых форм при закрытых процессах (~12/ч) • Рекомендуемый воздухообмен для твердых форм при критических процессах (>12/ч) • 100% свежий воздух / часть циркуляционного воздуха, философия системы • Monitoring атмосферного давления в помещении с помощью контрольной системы GLT

25. Critical Utilities Концепт давления “Single Corridor” Коридор белый ++ ++ 0 0 + + + + + PAL PAL Gown Down Gown Down MAL MAL MAL 0 PAL Gown Down - - - Производственное помещение Тип I Производственное помещение Tип II Производственное помещение Тип III

26. Critical Utilities Техника кондиционирования и вентиляции - Философия – • Конечные фильтры HEPA для отходящего/входящего воздуха • Философия «Safe Change» для фильтров HEPA с заменой фильтров в производственном помещении • Если«Save Change» предусмотрен, следует считаться с большей трудоемкостью и затратами площадей(~ 30% производственная область/ 70% техническая область)

27. Critical Utilities Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении Турбулентный Ламинарный горизонтальный Ламинарный вертикальный

28. Critical Utilities Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении • Влажность и давление в помещении (по GMP) • Для поддержки потока воздуха требуется дополнительно система Laminar Flow с горизонтальным или вертикальным потоком • Воздух исходящий из центральной вентиляции следует использовать для поддержания температуры • Laminar Air Flow как мероприятие способствующее безопасности персон – поток воздуха по персоналу и эквипменту в сторону вытяжки отработанного воздуха занавес Laminar Flow Фильтрующая единица HEPA с Save Change Вентилятор Циркуляция воздуха

29. Critical Utilities Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении • Взвешивание под Laminar Flow

30. Critical Utilities Техника кондиционирования и вентиляции - поток воздуха в помещении • Очистка от пыли необходима для многих ступеней производства и для очистительных работ • Пыль необходимо держать в замкнутой системе • Фильтры HEPA являются обязательной составной частью • Предусмотреть отдельные помещения для установки центральных пылеочистителей • При центральном пылеочищении, трубопроводы являются проблемой, они должны быть по возможности короткими (Возможность очещения) • Нецентральный пылеочиститель Очистка машин с помощью фильтров HEPA и приспособления«Save Change»

31. Critical Utilities Удаление отработанной воды • Установки WIP требуют системы снабжения и удаления отходов • Сепарация высококонтаминированной ринзы 1st и низкоконтаминированной Ринзы 2nd • Сбор контаминированной отработанной воды(Возможность выпаривания для удаления отходов) • Огнетушительные установки должны быть оснащены накопителями для отработанной огнетушительной воды • Следует выделить место для скопления отработанной воды • Необходимо предоставить свободное место для системы WIP

32. Стратегия дизайна • Привлечение соответствующего отдела в ранней стадии проекта: • SHE - Safety Health and Environmental • Quality Control – QC • Quality Assurance – QA • Четкие указания на тему: • Защита персонала • Технологии процессов • OEL Level (Operator Exposure Level) • STEL Level (Short Time Exposure Level) • Разработка указаний с учетом рисков для: • Здание, вентиляция и т.д.

33. Стратегия дизайна • Повышенные расходы предполагаются для: • Производственный Equipment • Здание и Critical Utilities • Инжиниринг, аттестация, утверждение • Повышенные эксплуатационные расходы предполагаются на: • Чистка (Вода, время для чистки) • Обучение персонала • Заказчик • Своевременное подключение поставщиков (напр. Поставщик изоляторов) • Уменьшение количества поставщиков и пунктов пересечения, поставляемых ими материалов • Достаточное кол-во персонала для обслуживания техники, для соблюдения техники безопасности и квалификация заказчика

34. Case Study: R&D Labor Layout для Containment 10 µg/m3

35. Containment вфармацевтическойпромышленности Glatt Symposium Moskau 12.10.2005 Bernd Kreyer Glatt Ingenieurtechnik GmbH Мы устанавливаем стандарты