Cytostatika

1. Cytostatika MUDr. Martin Votava

2. Chemoterapie - základní principy • Nádor - charakterizován růstem, množením buněk • inaktivace genů odpovědných za supresi nádoru, • aktivace onkogenů • Nádorové buňky • nekontrolovaná proliferace • ztráta funkce pro schopnosti diferenciace • prorůstání do zdravé tkáně • schopnost vytvářet metastázy • Cílem je zajistit optimální farmakoterapeutický účinek při minimální toxicitě a za současné prevence vývoje rezistence

3. Komplexnost terapie • eskalace dávek • kombinace cytostatik • chirurgická terapie • radioterapie • vhodné cesty podání CHT • další faktory (cirkadiální rytmy, individuální dispozice apod.)

4. Nežádoucí účinky Většina cytostatik působí antiproliferačně tedy působí i na rychle se množící zdravé tkáně

5. CYTOSTATIKA • Nežádoucí účinky: • zabíjí všechny rychle se množící buňky • vlasové folikuly • sliznice GIT • suprese kostní dřeně, anemie a leukopenie • KI těhotenství • Mnohá jsou nefro- hepato- ototoxické • pozor na i.v. aplikaci (přísně intravenózně!)

6. Antitumorózní účinek • frekvence odpovědi na léčbu • doba přežití

9. Diferenciace G2 M G0 Klidová Syntéza komponent potřebných pro mitózu G1 Syntéza komponent potřebných pro syntézu DNA S Syntéza DNA Buněčný cyklus nádorové buňky

10. Fázově specifická antimetabolity, bleomycinová antibiotika, alkaloidy barvínku. • mají nejmohutnější účinek na hematologické malignity a na tumory a vysokým procentem buněk v proliferaci. • Fázově nespecifická jsou alkylující farmaka, antibiotika. • lze použít jak u solidních tumorů s nízkou růstovou frakcí, tak u rychle proliferujících nádorů.

11. M G2 Mfáze specifické vinkristin vinblastin paclitaxel PROPHASE METAPHASE ANAPHASE TELOPHASE S fáze SPECIFICKÉ Cytosin Arbinosid Hydroxyurea 6-Merkaptopurin Methotrexát S DNA Synthesis MITOSIS Fázově nespecifické alkylační látky, cis-platina nitrosourea, dakarbazin antibiotika prokarbazine • Tumor Suppressor • Genes -ve (p53) • Growth Factors • Oncogenes +ve G1 G0 G0 R Diferenciace

12. Strategie léčby • co nejdříve • kombinace • správné dávkování • podávat přerušovaně - cyklicky

13. Chemoterapie • Vysokodávková (HDT) • podpůrná terapie (zmírňuje toxické projevy, nejčastěji myelotoxicitu) • Kombinovaná • např. kombinace fázově nespecifické a následně specifické léčby • Adjuvantní vs. neadjuvantní • Rezistence • primární, sekundární, mnohočetná

14. Mechanismus vzniku rezistence – kombinování cytostatik • Snížený příjem cytostatik do buněk (pokles syntézy transportního proteinu – u methotrexátu) • Zvýšené vypuzování léčiva (zvýšená syntéza P-glykoproteinu – vinkalkaloidy, antracykliny..) • Snížená bioaktivace prekurzoru (např. u cytarabinu intracel. fosorylace) • Změna v místě účinku (např. kompenzační zvýšená syntéza reduktázy kys. listové) • Náprava vyvolaného poškození (zvýšená aktivita enzymů opravujících defekty způsobené např. cisplatinou)

15. tumor o hmotnosti 1 g 109 bb -nejmenší fyzikálně detekovatelný, 1. symptomy onemocnění

16. Cytostatika Účinek na receptorech pro steroidní hormony Účinek na DNA Účinek na mitotické vřeténko Poškození DNA Inhibice syntézy nebo funkce Agonisté Antagonisté Alkylace Tvorba volnýchradikálů Antimetabolity Inhibitory topoisomerázy

17. 1. Alkylující látky • deriváty N-yperitu • přenášení alkylových skupin - kovalentní vazba na DNA • alkylace guaninu - nesprávné spárování s thyminem a nesprávné kódování, defektní replikace • působí nejsilněji v pozdní fázi G1 (příprava a syntéza DNA).

19. Bis-chloretyl-aminy • cyklofosfamid, ifosfamid • lymfomy, leukémie, myelomy • melfalan, chlorambucil, busulfan, mechloretamin • melanom, sarkomy, plazmocytom, karcinom prsu či ovárií

20. Nežádoucí účinky • místní poškození tkáně (puchýře) • celkové toxické vlivy - závislé na dávce, (kostní dřeň, trávicí trakt, gonády). • vliv na kostní dřeň útlum krvetvorby, za 2-4 týdny pokles bílých krvinek a granulocytů s návratem za 3-6 týdnů. Nebezpečí febrilní neutropenie a prudké septikémie. • Pozdním následkem je selhání funkce ovárií a varlat. • Nauzea a zvracení centrálního původu (je možné jim předejít premedikací fenotiaziny). Účinky mutagenní. • Alopecie. • Urotoxicita drážděním povrchového epitelu močových cest metabolity. Profylakticky se používá 2 merkaptoethansulfonan sodný = mesna ( x akrolein)

21. Deriváty nitrosourey • Karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) a semustin (metyl - CCNU). • aktivovány neenzymatickou cestou, čímž se uvolní látky s alkylační aktivitou. • silně rozpustné v tucích, proto snadno penetrují do CNS - terapie mozkových nádorů • primární i metastatické • Hodgkinův lymfom

22. Příbuzné látky vedoucí k alkylaci • jsou emetogenní, vyvolávají myelosupresi. • Prokarbazin • účinný perorálně, zejména u Hodgkinovy nemoci. Inhibuje syntézu DNA a RNA. • Nežádoucí účinky • disulfiramový efekt (intolerance alkoholu). • dacarbazin • po aktivaci mikrosomálním systémem působí po parenterálním podání.

23. cisplatina • je anorganický metalický komplex. Ničí buňky ve všech stádiích buněčného cyklu, inhibuje syntézu DNA. • Nežádoucí účinky • zvracení - nejsilnější emetogenní efekt (antagonistou jsou antag. 5HT3 rec.- ondansetron). • Nefrotoxicita. • Poměrně málo tlumí kostní dřeň. Indikace • karcinomy varlat, ovarií a močového systému

24. 2. Antimetabolity • inhibují syntézu DNA tím, že • blokují enzym • působí jako falešný substrát • výsledek: nefunkční struktura DNA

27. Antagonisté kyseliny listové metotrexát (MTX) • inhibuje (reverz., kompetitivně) dihydrofolátreduktázu a tím tvorbu tetrahydrofolátu - zastavuje tvorbu purinových nukleotidů i DNA, RNA a proteinů • velký rozsah dávek 7.5-33000 mg, libovolný způsob podání (i.v., i.m., per os, intratekálně), relativně nízká neurotoxicita, má svého antagonistu-leukovorinpřemění se na endogenní tetrahydrofoláty a desinhibuje blokované enzymy.

28. Indikace • Vysoké dávky -akutní lymfoblastické leukémie dětského věku v průběhu intenzivní fáze -penetrace farmaka do kostní dřeně, likvoru, do oka. Nádory kostí, hlavy krku • Nízké dávky k udržovací léčbě ALL, těžké psoriázy psoriatické či reumatické artritidy, Crohnovy choroby • sledování plazmatické koncentrace

29. Nežádoucí účinky • nefrotoxicita (blokáda tubulů) • precipitace v nízkém pH • mukozitidy • vomitus • horečka, pneumonitidy • hepatotoxicita

30. Antagonisté purinů • 6-merkaptopurin • je konvertován na kyselinu thioinosinovou, která inhibuje řadu enzymů důležitých pro syntézu purinů. • I: Akutní dětská leukemie (ALL) • NÚ:při terapii nádorových onemocnění dochází k rozpadu purinů a působením xantinoxidázy vzniká kyselina močová- hyperurikémies nebezpečím poškození ledvin a dny. Proto se podává inhibitor xantinoxydázy-alopurinol. • myelosuprese

31. Antagonisté purinů • 6-thioguanin • azathioprin • konvertován na 6-merkaptopurin • fludarabin, kladribin, pentostatin • inhibitory adenosin deaminázy • I: malignity lymfatického systému

32. Antagonisté pyrimidinů 5-fluorouracil • jeho metabolit 5-fluorodeoxyuridin monofosfát se kovalentně váže s enzymem thymidylát syntetázou - inhibice syntézy DNA (“smrt z nedostatku thymidinu”). • 5-fluorouridin monofosfát – inkorporace do RNA • I: inj, per os i lokálně k léčbě adenokarcinomů a karcinomu kůže. Kombinuje se s vysokými dávkami leukovorinu k léčbě kolorektálního karcinomu. (dochází k potenciaci účinku) • NÚ: útlum kostní dřeně a poškození sliznic

33. Antagonisté pyrimidinů cytarabin (cytosin arabinosid) • kompetitivně inhibuje DNA polymerázu. Působí na buňky v S fázi. • I: akutní lymfoblastická leukémie • blastické zvraty • NÚ: útlum kostní dřeně, alopecie, stomatitidy

34. 3. Vřeténkové jedy

36. Rostlinné alkaloidy vinblastin • z barvínku (Vinca rosea). • depolymerisace mikrotubulů- zástava dělení buňky v metafázi, váže se na tubulín depolimerace mikrotubulů. • I:Hodgkinovachoroba, lymfomy, karcinom prsu • NÚ: útlum kostní dřeně, neurotoxicita vinkristin I: indukce remise akutní dětské leukémie, testikul. nádory • NÚ - neurotoxicita - neuropatie

37. Taxany • 1963 -extrakt z tisu (Taxus brevifolia), 1969 extrahován taxol, -paclitaxel • mitotické jedy - brání depolymerizaci mikrotubulů paclitaxel • I: karcinom ovaria, karcinom prsu, bronchogenní karcinom docetaxel NÚ: neutropenie, neuropatie, mukozitity

38. 4. Podofylotoxiny • z kořene mandragory. • polosyntetické deriváty • blokují buněčný cyklus v pozdní S-G2 fázi • inhib. topoizomerázy II (gyráza DNA) brání supersvinutí DNA • (2 typy topoizomeráz: I-vytváří komplex s jedním řetězcem dvojspirály DNA • topoizomeráza II způsobuje dočasné přerušení obou řetězců)

39. Podofylotoxiny Etoposid • I: účinný u monocytární leukémie, karcinomu varlete, ovískového karcinomu plic. • NÚ: zvracení, myelosuprese, alopecie Tenoposid u lymfomů.

40. 5. Inhibitory topoizomerázy I • extrakty z keře Camptotheca acuminata 1966 -camptothecin - velmi toxický, proto modifikace molekuly • inhib. topo I stabilizují komplex topo I-řetězec spirály, znemožní opětné spojení řetězce - jednovláknový zlom

41. Inhibitory topoizomerázy I topotecan • I: metastazující nádory vaječníku • NÚ: neutropenie, trombocytopenie irinotecan • I: kolorektální karcinom • NÚ: průjem, nauzea, zvracení

42. 6. Antibiotika • vsunutím (interkalací) mezi báze a blokují tím syntézu nové RNA, DNA. • štěpí vlákna DNA a interferují s dělením buněk. • produkty půdní houby Streptomyces.

43. ATB - antracykliny doxorubicin a daunorubicin • Kromě interkalace mění také iontový transport přes biomembránu (a inhibice topoizomerázy II) Jejich působením se za účasti CYP450 tvoří kyslíkové radikály, které asi budou příčinou kardiotoxicity (arytmií). Volné radikály se dají redukovat působením chelační látky dexrazoxanu. • I: Karcinomy prsu, dělohy, endometria, štítné žlázy, plic, sarkomy, akutní leukémie, Hodgkinova choroba aj. Daunorubicin má úzké spektrum využití - tj. akutní leukémii. • NÚ: krátce trvající útlum kostní dřeně, kumulativní kardiotoxicita irreverzibilního typu

44. ztráta myofibril a vakuolizace cytoplazmy charakteristická pro myopatii způsobenou doxorubicinem

45. Daktinomycin • interkalace, x topoII, • lokálně silně dráždí, podává se i.v. • Indikace -Wilmsův nádor, choriokarcinom Mitomycin • aktivuje se redukcí CYP450 reduktázou. Aktivní metabolit působí jako alkylační látka. Citlivé jsou zejména hypoxické buňky. • Indikace adenokarcinomy žaludku, pankreatu, plic, metastazující karcinom tlustého střeva • NÚ: útlum kostní dřeně, který se vyvíjí pozdě, je hluboký a postihuje všechny tři řady krevních elementů. Zvracení a anorexie.

46. Bleomyciny • směsi glykopeptidů, z nichž nejvýznamnější jsou bleomycin A2 a B2. • působí v G2 fázi - radiomimetický efekt - fragmentace DNA • I: různé karcinomy (varlete, spinocelulární karcinom hlavy a krku, kůže a pod. • NÚ: anafylaktické reakce (i fatální), horečky

47. 7. Ostatní • Imatinib (Glivec) – inhibitor protein-tyrosin kinázy I: CML s pozitivním Filadelfským chr.

48. Přímý účinek na membránové receptory

49. Ovlivnění angiogeneze

50. 8. Hormonální látky • Steroidní hormony - Nádory citlivé na steroidy mají specifické receptory: • prednison senzitivní lymfomy mají receptory pro kortizol, • estrogen senzitivní karcinomy prsu mají receptory pro estrogeny • karcinomy prostaty pro androgeny. • lze stanovit laboratorně ve vzorcích tkáně získaných biopticky obsah receptorů a rozhodnout, zda je nádor vhodný pro hormonální terapii (např. při karcinomu prsu).