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Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS

Nouvelles stratégies thérapeutiques. Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS . Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré un lien d’intérêt avec : MSD MSD Abott Janssen GSK. Déclaration lien d’Intérêt.

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Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS

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  1. Nouvelles stratégies thérapeutiques Pr Christine Katlama Hôpital Pitié Salpetrière Université pierre et marie Curie PARIS

  2. Pour cette présentation, cet intervenant a déclaré un lien d’intérêt avec : MSD MSDAbott Janssen GSK Déclaration lien d’Intérêt

  3. Que voulons nous de plus ? Data base Hospitalière Française Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps 2011 96% < 500 cp 84 % < 50 cp 59% > 500 CD4 • Traitement antirétroviral à vie • tolérance long terme - Coût - Accès • Activation immunitaire /inflammation • Réservoir • Comorbidités / Vieillissement • Guerison ou Rémission

  4. Traitement ARV à vie Quelles questions ? • Quel moment ? • Quelle stratégie ? • Comment entretenir le succès ? Peut on alléger le traitement ? • Comment vieillir sous ARV ? • Comment gérer les comorbidités ? • Y a til de nouveaux biomarqueurs ? • Peut on « guérir «  du VIH/SIDA

  5. Evolution de l'ARNet de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV Naif Chroniques Naif Chroniques Prétraités Chroniques Prétraités Chroniques Primo Primo • Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.

  6. Objectif du traitement ARV 10 6 1 000 000 10 5 100 000 10 4 10 000 10 3 1 000 10 2 100 20 Objectif/ dogme : indétectabilité > 2 log Mais le moyen de l’obtenir ou de la maintenir doit il toujours être une tri ART ?? Durée

  7. Anti rétroviraux : Fautilàtous un costume identique ? : : Peut etre que non ?

  8. Individualiser le traitement ARV Pourquoi ? • Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme • Prévenir/Réduire la toxicité • Epargner le capital moléculaire du patient • Adapter le traitement aux fondamentaux patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique) • Réduire les couts

  9. Peut on initier un traitement antirétroviral allégé ? Contexte • Initiation moins tardive : - CD4 300- 350 ( SINGLE ) vs 200 ou < (startmrk ) - Charge virale initiale moins élevée • Molécules puissantes Quelles stratégies ? • Bitherapievs Trithérapie • Monothérapie ?

  10. MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs LPV/r LPV/r LPV/r + AZT/3TC LPV/r + AZT/3TC 100% Ayantarrêté 80% 80% Qui sont les patients avec CV <50 cp / ml dans le LPV / r? > 400 c/mL 60% 50 - 400 Les patients avec ADN faible 40% 40% < 50 c/mL 20% 20% 0% 0% 0 0 16 16 32 32 48 48 0 0 16 16 32 32 48 48 Semaines Semaines Delfraissy, AIDS 2008

  11. GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in ART naïve patients Phase III, randomized, international , controlled, open-label study • Study included adult patients from Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US. Wk 24 interim analysis Wk 48 primary endpoint Stratified by screening HIV-1 RNA (≤ or > 100,000 copies/mL) DT: LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID (n=217) ARV- naive patients, 18 years HIV-1 RNA >1000 copies/ml No IAS-USA defined NRTI or PI resistance at screening* HB(s)Ag negative (N = 426) TT: LPV/r 400/100mg BID + 3TC or FTC and a third investigator-selected NRTI in fixed-dose combination (n=209) *Defined as > 1 major or > 2 minor LPV/r mutations) LPV major mutations include the following mutations:V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S P. Cahn EACS 2013

  12. GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in naïve patientsViral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe) (p= 0.171, difference +4.6% [CI95%:-2.2% to +11.8%]) P. Cahn EACS 2013

  13. GARDELViral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe), baseline VL > 100.000 copies/mL (p= 0.145, difference +9.3% [CI95%:-2.8% to +21.5%])

  14. Initiation ARV Alternative à la trithérapie NEAT 001/ANRS 143 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd TVD + DRV/r pills: 4 qd TVD + DRV/r pills: 4 qd TVD + DRV/r pills: 4 qd qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 Minimum F-U: W96 Minimum F-U: W96

  15. TRILEGE Study ANRS 076 AZT 300 x2 3TC 150 x2 IDV 800 x3 378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3 Med HIV RNA : 38 000 cp/ml • 3 months induction • HIV RNA <500 Qui sont les patients indetectables sous AZT/3TC ? • Randomization • n=279 VF= HIV RNA >500 AZT/IDV n=94 AZT/3TC/IDV n = 93 AZT/3TC n=93 Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp 8 (9%) 2 (3%) 29 (31%) 17 (27%) 21 (22%) 12(18%) Virological Success W24 W72 71 (79 %) 69 (86%) 74 (80%) 69 (91) 82 (92%) 69 (84%) Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.

  16. Quellestratégiesur le long terme ? Induction Traitement de maintenance 3 drugs required • Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? • PI/r ? 2 molécules ? • Autres ? Charge virale HIV RNA 4–5 log drop • Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ? • ADN Viral ? • Marqueurs d’activation • Marqueurs d’inflammation ? Time Schematic representation; Katlama C, personal communication

  17. MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis • 1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% • 1%; lower limit 95%CI: -9.9% 100 87.8% 86.2% 85.3% 84.3% 90 80 HIV RNA <50 by Week 48 (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT) N=129 N=123 N=123 N=127 Table EFF 4-5 J. Arribas et al, AIDS 2010

  18. DRV/r DRV/r + NRTIs MONOI PrimaryEndpoint W48 • Qui sont les patients avec CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?

  19. MONOI ANRS 136 DRV monoversus 2NRTI/DRV in suppressed patients 225 patients HIV RNA < 50 cp ART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4 Baseline : 582/ mm Nadir 220/mm3 HIV RNA <1 cp (40%) HIV DNA 2.45 log 106 PBMC • Les patients • Avec CV ultrabasse • Avec ADN faible HIV DNA ispredictive of maintainingHIV RNA <50 cp/ml on mono DRV at W96

  20. Entretenir le succèsPeut on contrôler le VIH avec des stratégies alternatives ? Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza Autre mono ? Stratégies ARV allègement réservoir Ultrastop Traitement ARV intermitent 3 jours off - ICARRE Strategies non NRTI non IP Inhibiteur integrase NNRTI Nécessitéd’études d’intervention bien conduites

  21. Patients traités par antirétroviraux n= 9599 (92%) Patients diagnostiqués VIH en 2008: n= 420 Type de virus / Sous-type viral Stratégies ARV pour les patients en cours de traitement antirétroviral en 2011 • Trithérapies : n= 7882 (82.1%) • 2 NRTI + 1 IP boosté : n= 3496 (36.4%) • 2 NRTI + IP non boosté : n=530 (5.5%) • 2 NRTI + 1 NNRTI : n= 2445 (25.5%) • 2 NRTI + RAL: n= 751 (7.8%) • Autres Trithérapies : n= 660 (8.4%) • Thérapie ≥ 4 molécules : n= 661 (6.9%) • Bithérapie ( IP+RAL, IP+NRTI, 2NRTI, …) : n=729(7.6%) • Monothérapie IP boosté : n= 322 (3.4%) • Monothérapie sans IP: n= 5 (0.1%) • Thérapie incluant un inhibiteur de l’intégrase: n= 1724 (18%) • Thérapie incluant un inhibiteur du récepteur CCR5: n= 344 (3.6%)

  22. Indetectabilité de la charge virale plasmatique • Reduction réservoir • Absence de réplication sans ARV • = Guérison fonctionnelle Rémission Functional cure • Eradication du réservoir • Guérison Sterilizing cure

  23. Eradication / rémission Les élites contrôleurs Patient de Berlin Patient sida +leucémie aigue Allogreffe de moelle avec donneur déficient en corécepteur CCR5 du VIH Destruction de toutes les cellules CD4 mémoires infectées Greffe de cellules immunitaires résistantes à l’ infection • Population rare à.0.1% • Patients contrôlant leur réplication virale sans ARV • Niveau élevé de CD4 et de CD8 antiVIH • Profil génétique particulier HLA B27 ouB57 • Réservoir ADN bas • Peuvent diminuer leurs CD4 après plusieurs années

  24. Guérison fonctionnelle Le bébé du Mississipi Suivi de la charge virale • Enfant né à 35 semaines • Test rapide VIH + mère (CV = 2 423 cp/ml) • Enfant : ARN et ADN VIH positifs • Début des ARV : H31 ZDV/3TC/NVP puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois • Arrêt des ARV à partir de M18 – M24 • M24: guérison fonctionnelle 19 812 c/ml M18 - ARN VIH < 20 cp - ADN VIH indétectable - ELISA négatif 100 000 2 617 c/ml 516 c/ml 10000 265 c/ml 1 000 < 48 c/ml 100 10 0 20 40 60 80 100 ZDV/3TC/NVPH31-J7 ZDV/3TC/LPV/rJ7-M18 Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

  25. Les post traitement contrôleursPatients cohorte Visconti Pas de profil HLA particulier Reponse CD8 faibles PI plutotsevere Reservoir ADN bas qui continue à diminuer après interruption ARV Réservoir moins localisé dans les cellules centrales mémoires • 14 patients traités en primo-infection • Durée ART (med ) : 35 mois • Duration sans ART : 5 years • CD4 count - pre ART : 489 ( 371-955) - à l’arrêt : 931 (354-1639 - last value : 837( 388-1598 • HIV RNA - pre ART : 5.0 log ( 3 - 7.3) - last value : 1.7 log ( 1.7 -2.4) • Après > 6 ans sans ART Mediane ARN= <20 copies/mL Mediane ADN = 83 copies/M PBMC

  26. SALTO ANRS 116Interruption du traitement chez les patients traitéstôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml 95 patients • Age 40 years (IQR: 36–45). • Pre-cART values CD4 : 454/mL (392–576) VL : 4.3 log10cp/ml (3.9 – 4.5) CD4 nadir : 382 /mL (340–492). • Duration of cART: 5.3 years (4.0–6.0)- • Baseline values CD4 count : 813cells/mL (695–988), DNA : 206copies/106 PBMCs (IQR: 53–556) 12 months post TI - 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6) - 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months; - All had CD4 cell >500/mm3 • HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp/ 106PBMCs p < 0.001 Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013

  27. Qui controle sa réplication VIH sans traitement antirétroviral ? • Elite contrôleurs • Patient de Berlin • Bébé du Mississipi • Les patients traités en primo infection : Patient contrôleurs post Visconti • Patients traités tôt : essai SALTO Des patients avec un ADN tres bas

  28. ULTRASTOP • Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients? ayant : • ADN indétectable < 100 cp • CD4 > 500/ mm3 • CD4/CD8 > 0.9 • Jamais de sida • CV < 50 cp/mL depuis 2 ans Début nov 2013 Réponse 2014

  29. HIV reservoir A nouveau biomarqueur dans la prise en charge thérapeutique ?

  30. Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ? • Virémie élevée • Réservoir élevée • Trithérapie • Virémie modéree • Reservoir moyen • TRI puis bitherapies • BI INSTI+ autres • Virémie faible • Reservoir bas • Mono IP • Bitherapie NRTI • Allégement ARV • Autres bithérapies C Katlama

  31. Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH Réservoir VIH : Infection résiduelle Standard triple ART Peut on diminuer le réservoir ADN VIH? Mono Rx 2NRTI, Intermittent Rx Peut on reduire le poids ARV? No ART ? Peut on arreter le traitement ARV sil’ADNestindetectable?

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